Papel de los receptores de estrógenos erα, erβ y el receptor de estrógenos acoplado a proteínas g (gper) en la viabilidad de la célula β

Zusammenfassung

La hormona natural 17-β-estradiol (E2) ejerce un papel protector sobre la célula β, tanto en su funcionamiento como en su viabilidad. Esta hormona actúa a través de los receptores de estrógenos presentes en la célula: los receptores clásicos ERα y ERβ, y el receptor de estrógenos acoplado a proteína G (GPER). Además de unirse al E2, estos receptores pueden ser diana de una gran variedad de compuestos, entre los que se encuentra el xenoestrógeno Bisfenol A (BPA). El BPA es un agente plastificante de uso muy común en la fabricación de diferentes tipos de plásticos. Debido a su amplio uso en la fabricación de objetos cotidianos, la presencia del BPA es ubicua, por lo que estamos continuamente expuestos al mismo. Prueba de ello es que este compuesto se ha detectado en el 93% de la población estadounidense (Calafat et al., 2008). El BPA está categorizado como un disruptor endocrino, ejerciendo sus acciones fundamentalmente a través de los receptores de estrógenos. Trabajos de carácter epidemiológico y molecular, y distintos modelos animales han permitido relacionar la exposición al BPA con un mayor aumento en la incidencia de diferentes patologías, entre las que se incluye la diabetes mellitus tipo 2 (Alonso- Magdalena et al., 2011). Investigaciones previas han puesto de manifiesto que el BPA, uniéndose a los receptores de estrógenos, mimetiza en parte los efectos de la hormona natural E2 en la célula β. Sin embargo, y a diferencia del E2, el BPA promueve además un aumento de la muerte celular al unirse a estos mismos receptores. Por consiguiente, en este trabajo se ha analizado la implicación de los diferentes receptores de estrógenos en la viabilidad de la célula β y su participación en la apoptosis mediada por el BPA. El papel de cada receptor a estrógenos en la célula β ha sido caracterizado en varios modelos: línea celular INS-1E (rata), línea celular EndoC-βH1 (humano) y células dispersas de islotes pancreáticos de ratón. Se emplearon diferentes abordajes: herramientas farmacológicas, como agonistas y antagonistas, el silenciamiento génico o medidas de interacción proteína-proteína. Los resultados obtenidos mostraron que el E2 no ejercía ningún efecto sobre la viabilidad celular, pero el BPA promovía un incremento de la apoptosis a concentraciones del orden picomolar a través de un mecanismo dependiente de ROS (Especies Reactivas de Oxígeno). El aumento de la apoptosis producido por el BPA se redujo cuando la vía de GPER se encontraba bloqueada por su antagonista G15 o genéticamente silenciada, y fue parcialmente reproducido por el agonista de GPER G1. El bloqueo o el silenciamiento de los receptores clásicos ERα y ERβ condujo a un incremento de la apoptosis basal, la cual fue mayor silenciando el receptor ERβ que el ERα. A su vez, la apoptosis inducida por BPA se podía suprimir mediante la inhibición farmacológica, el silenciamiento de ERα y ERβ o usando el modelo de células de islotes dispersas de ratones knockout para ERβ (βERKO). Sin embargo, los agonistas de ERα y ERβ (PPT y DPN, respectivamente) no tuvieron efecto alguno sobre la viabilidad de las células β. Para mediar sus acciones biológicas, ERα y ERβ se dimerizan formando homodímeros ERαα y ERββ y heterodímeros ERαβ. Los ensayos de ligandos de proximidad y de coinmunoprecipitación mostraron que en condiciones basales, ya existían heterodímeros preformados. A su vez, el E2 promovía una mayor formación de heterodímeros ERαβ, mientras que tanto el BPA como el agonista de GPER G1, la redujeron. En base a los resultados del presente trabajo, proponemos que los heterodímeros ERαβ desempeñan un papel antiapoptótico en las células β y que la disminución en el número de heterodímeros mediada por BPA y por el agonista G1 daría lugar a una menor protección en la célula, con el consiguiente aumento de la apoptosis.