Efectos del cannabinoide HU210 y la nicotina en un modelo de degeneración de la retina

Resumen

La retina es un tejido sensible a la luz que recubre la superficie interna del ojo. La complejidad estructural y funcional de la retina hacen de este tejido uno de los más vulnerables a alteraciones provocadas por todo tipo de lesión o enfermedad. Las enfermedades del sistema visual conllevan para los sujetos afectados una mengua en la calidad de vida. Entre las enfermedades degenerativas de tipo genético del sistema visual, la retinosis pigmentaria (RP) es una de las más importantes por incidencia y porque al día de hoy no existe terapia curativa efectiva. La RP comprende un conjunto de enfermedades neurodegenerativas de la retina que afectan principalmente a los fotorreceptores, produciendo una pérdida gradual de la visión y desembocando paulatinamente en ceguera. Sin embargo, son varias las alternativas terapéuticas que se están investigando en la actualidad con el fin curar la enfermedad. La terapia génica, las células encapsuladas, la optogenética, el trasplante de células madre y, por último, los chips electrónicos, son estrategias con un futuro esperanzador en la curación de la enfermedad. Mientras tanto, con el objetivo de retardar la evolución de la enfermedad y la degeneración del sistema visual, se ha planteado estudiar otros posibles tratamientos que puedan retrasar la evolución de la RP y mejorar la calidad de vida de los sujetos afectados. La investigación en los últimos 20 años, gracias a las nuevas tecnologías disponibles, ha demostrado que las sustancias antiapoptóticas, antioxidantes, factores tróficos y neuroprotectores influencian la degeneración retiniana. El presente trabajo persigue estudiar 2 sustancias, una de origen natural y otra sintética, con el objetivo de encontrar agentes capaces de enlentecer el decurso degenerativo de la retina en el modelo murino de retinosis pigmentaria P23H, siempre teniendo en cuenta la inquietud de encontrar un tratamiento terapéutico aplicable a seres humanos en el futuro. El objetivo de este trabajo es determinar el posible potencial terapéutico, en tratamiento crónico, de las sustancias elegidas. El Cannabinoide sintético HU210 podría retrasar o prevenir la degeneración y la muerte de los fotorreceptores y del entramado sináptico de la retina. En anteriores estudios publicados, HU210 protege las células neuronales en varias enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Parkinson y el estrés isquémico. Además, se han descrito efectos sobre la reducción de la presión intraocular en relación con el glaucoma. La nicotina podría retrasar o prevenir la degeneración y la muerte de los fotorreceptores y otras neuronas de la retina, actuando sobre los receptores nicotínicos. Desarrollo teorico: El periodo de tratamiento fue de 90 dias de la investigacion con HU210 y de 120 dias en la investigacion con nicotina.La eficacia de los tratamientos fue evaluada mediante registros electrorretinográficos, con objeto de medir la actividad funcional de la retina. También se utilizaron métodos de inmunohistoquímica con el objetivo de caracterizar los efectos de HU210 sobre la morfología y conectividad sináptica de la retina. A la vez, evaluamos eventuales efectos de HU210 sobre el peso, apetito y consumo de agua de los animales objeto de investigación. Se espera con estos estudios esclarecer el posible potencial terapéutico de estas sustancias. Este trabajo se ha realizado sobre ratas de la línea P23H-3, pero todos los resultados esperamos sean, con el tiempo necesario, aplicables a seres humanos afectados por la RP. Conclusion: Las ratas P23H-3, modelo de retinosis pigmentaria, experimentan un deterioro progresivo de la respuesta electrorretinográfica, asociado a la pérdida progresiva de fotorreceptores y neuronas secundarias en la retina, y al deterioro de la conectividad sináptica entre éstas células. El cannabinoide sintético HU210 produce una ralentización en el deterioro de la respuesta eléctrica en condiciones escotópicas en los animales P23H-3, lo que demuestra su eficacia en la preservación de la función visual en estos animales. La administración sistémica de HU210 a nivel morfologico ralentiza la degeneración de los fotorreceptores: preserva el número de filas de fotorreceptores en la ONL y conserva la morfología de bastones y conos. Ademas HU210 previene la degeneración de las conexiones sinápticas entre los fotorreceptores y sus neuronas postsinápticas: células bipolares y horizontales. Las estructuras presinápticas y postsinápticas, así como la densidad de contactos sinápticos entre fotorreceptores, células bipolares y células horizontales, se encontraron preservadas en las retinas de ratas P23H-3 tratadas con HU210. Los efectos neuroprotectores del cannabinoide sintético HU210 podrían ser potencialmente útiles para el ensayo de nuevas terapias encaminadas a retrasar la degeneración funcional y estructural provocada por la retinosis pigmentaria. La administración crónica del cannabinoide sintético HU210 provoca un aumento de la actividad locomotora media en los animales P23H-3, a la vez que provoca catalepsia durante la primera hora tras la administración; si bien, las diferencias observadas no resultaron significativas. El cannabinoide sintético HU210 disminuye significativamente el crecimiento, el peso y la ingesta de los animales en los primeros días de administración prolongada. Estos cambios se mantienen a lo largo del tratamiento. La adminstración aguda de nicotina disminuye la respuesta visual en condiciones escotópicas en los animales P23H-3. Además, la administración crónica de bajas dosis de nicotina ejerce una mejora en la respuesta electroretinográfica normalizada de estos animales, lo que indica un posible efecto neuroprotector de la nicotina en animales P23H-3.