Alteraciones moleculares y celulares en la retina de animales modelo de la enfermedad de Parkinson

Resumen

En esta Tesis Doctoral se ha estudiado la expresión y el patrón de distribución en la retina de mamíferos de cuatro proteínas de elevada relevancia en la enfermedad de Parkinson, denominadas alfa-sinucleína, parkina, ubicuitina-hidrolasa C-terminal L1 (UCH-L1) y DJ-1. La alfa-sinucleína es una proteína que se expresa en numerosas regiones del sistema nervioso central y está implicada en la transmisión sináptica y plasticidad neuronal. La parkina es una ubicuitina-proteína ligasa implicada en la degradación de proteínas con una distribución amplia en las neuronas cerebrales, incluidas las dopaminérgicas. La UCH-L1 es una proteasa capaz de eliminar poli-ubicuitina unida covalentemente a proteínas y reciclar así la ubicuitina. DJ-1 es una proteína sensora de estrés oxidativo, con funciones antioxidantes y antiapoptóticas. La extensa localización de las proteínas mencionadas entre los distintos tipos neuronales y capas de la retina, que hemos caracterizado en esta Tesis en diferentes especies de mamíferos, indica que ejercen funciones potencialmente relevantes en dicho tejido, y que su disfunción podría estar asociada a trastornos neurodegenerativos de la retina. Por otra parte, se han caracterizado las alteraciones celulares, moleculares y funcionales en la retina de ratas parkinsonianas, tratadas con el pesticida rotenona. Este compuesto actúa a nivel de las mitocondrias, contribuyendo a la generación de una situación de estrés oxidativo en las neuronas del cerebro. Hemos observado que dicho neurotóxico induce alteraciones en los electrorretinogramas, asociadas a la degeneración de fotorreceptores y de células amacrinas dopaminérgicas, con la consiguiente pérdida de conectividad sináptica. La rotenona produce, también, alteraciones en los ritmos circadianos. Además, se ha constatado que dicho neurotóxico promueve un aumento en los niveles de expresión de alfa-sinucleína, DJ-1 y parvalbúmina, lo cual sugiere que la degeneración neuronal inducida por este pesticida en la retina está asociada a la inducción de una situación intracelular de estrés oxidativo. Asimismo, se han investigado mediante técnicas de proteómica las alteraciones a nivel molecular en la retina de monos modelo de la enfermedad de Parkinson, generados mediante tratamiento con el agente neurotóxico MPTP. Se ha observado que dicho compuesto promueve en la retina de monos cambios en la expresión de proteínas, en la mayoría de los casos disminución en sus niveles, implicadas tanto en el metabolismo energético como en mecanismos de neuroprotección frente a estrés y en la transducción de señales visuales. En conclusión, la homeostasis mitocondrial, el sistema ubicuitina-proteasoma y los mecanismos de neuroprotección son cruciales para el mantenimiento de la estructura y función de la retina. Su deficiencia, inducida por la rotenona o el MPTP, provoca alteraciones moleculares y celulares equiparables a las constatadas en el cerebro en enfermedades neurodegenerativas.