Actividad de los nervios sensoriales de la córnea durante la deficiencia lagrimal crónica y su modulación farmacológica

Resum

La córnea es la estructura más expuesta del ojo y está densamente inervada por terminaciones nerviosas sensoriales que detectan los estímulos físicos, químicos y térmicos. La sensibilidad de estas terminaciones sensoriales, entre las que se encuentran los mecano-nociceptores, los nociceptores polimodales y los termorreceptores de frío, depende de la expresión diferencial de canales iónicos en su membrana, que determina la capacidad de transducir y codificar un estímulo externo en una señal transmisible que acabará interpretándose como una sensación en centros nerviosos superiores. La enfermedad de ojo seco es una patología muy común, derivada de una alteración crónica de la homeostasis de la película lagrimal, que cursa con inflamación y lesión del tejido corneal y conjuntival, siendo una de las causas más frecuentes de malestar y dolor evocado desde la superficie ocular. Tanto la inflamación crónica como la lesión producen una alteración de la actividad de las terminaciones sensoriales corneales debido a un aumento de la excitabilidad nerviosa, cuya base molecular está más relacionada con cambios en la actividad y/o la expresión de los canales relacionados con la codificación del estímulo (aumento de las corrientes de Na+ y disminución de las corrientes de K+) que con cambios en los canales responsables de la transducción sensorial. El objetivo de esta Tesis es definir los cambios en la actividad de los nervios sensoriales de la córnea durante la deficiencia lagrimal crónica y estudiar su modulación farmacológica por algunos compuestos bloqueantes de los canales de Na+ o de K+. Para ello, se desarrolló un procedimiento experimental consistente en la extirpación quirúrgica de la glándula lagrimal principal en el cobaya, induciendo la deficiencia lagrimal crónica, tras lo que se estudió el curso temporal de los cambios en la actividad nerviosa de los diferentes receptores corneales durante un mes tras la cirugía, tiempo al que esos cambios están plenamente establecidos. A continuación, se exploró la modulación farmacológica de esa actividad nerviosa alterada tras 4 semanas de deficiencia lagrimal, utilizando diferentes compuestos bloqueantes de los canales de Na+, como la lidocaína, la lacosamida o la hainantoxina IV, y compuestos bloqueantes de los canales activados por hiperpolarización y modulados por nucleótidos cíclicos (HCN), como la ivabradina, la cilobradina o la zatebradina. En esta Memoria se describe que la deficiencia lagrimal experimental induce una sensibilización transitoria de las fibras nociceptoras de la córnea, aumentando la actividad espontánea y la respuesta a la estimulación natural sólo durante la primera semana en la que la producción lagrimal está reducida. Por otro lado, en los termorreceptores de frío corneales (receptores sensoriales implicados en proveer al sistema nervioso central de la información necesaria para la regulación de la lagrimación y parpadeo basal y los responsables de la génesis de las sensaciones de sequedad y malestar ocular evocadas desde la superficie ocular) se produce un incremento de la actividad espontánea a la temperatura basal y de la respuesta al enfriamiento, que se instaura de manera progresiva tras la extirpación de la glándula lagrimal principal y se mantiene a largo plazo. Los resultados obtenidos también muestran que los bloqueantes de los canales de Na+, sobre todo los que afectan a los canales sensibles a la TTX, reducen de manera significativa la actividad espontánea y la respuesta al enfriamiento de los termorreceptores de frío, siendo en algunas ocasiones diferente el efecto obtenido en las córneas con deficiencia lagrimal y en las intactas. Por su parte, los fármacos que bloquean los canales HCN reducen la actividad espontánea y la respuesta al enfriamiento de los termorreceptores de frío de manera dosis-dependiente y modifican su patrón de disparo, tanto en córneas intactas como en córneas de cobayas con deficiencia lagrimal. En conclusión, esta tesis muestra que la inducción de deficiencia lagrimal crónica por extirpación de la glándula lagrimal principal en el cobaya es un buen modelo para estudiar sus efectos sobre la actividad de los nervios sensoriales de la córnea, así como para el estudio de su modulación farmacológica. Los resultados sugieren que las sensaciones anómalas experimentadas en la enfermedad de ojo seco se deben inicialmente a cambios transitorios en la actividad de los nociceptores polimodales (posiblemente asociados a la inflamación), si bien a más largo plazo se produce una afectación permanente de la excitabilidad de los termorreceptores de frío. Esa actividad alterada, que sería la responsable última de las sensaciones anómalas experimentadas por los pacientes, puede revertirse con diferentes bloqueantes de canales de Na+ y HCN, por lo que estos canales serían una nueva diana terapéutica para el tratamiento de la enfermedad de ojo seco.