Mecanismos implicados en el control de la infección por VIHControl del reservorio viral y comunicación intercelular

Résumé

Actualmente, existen casi 40 millones (38,4) de personas infectadas crónicamente por el VIH alrededor del mundo, y que requieren tomar medicación de por vida ya que el actual tratamiento (terapia antirretroviral combinada - TARc), aunque altamente eficaz, no consigue eliminar por completo la infección. El principal obstáculo para ello es el establecimiento de un reservorio viral latente, principalmente en las células T CD4+ memoria en reposo (Trm). Afortunadamente, una pequeña fracción (<1%) de pacientes con infección por VIH, los denominados controladores de élite (CE), son capaces de controlar espontáneamente la replicación del VIH sin necesidad de TARc y parece que limitan el tamaño del reservorio viral, por lo que constituyen el mejor modelo de control de la infección, y su estudio puede ofrecernos conocimientos sobre los mecanismos involucrados en el control de la replicación y en el control del reservorio viral. Existen varios mecanismos involucrados en el control de la infección por VIH, entre los cuales el más estudiado es la respuesta inmunológica de células T CD8+, y el más novedoso, recientemente propuesto, es la comunicación intercelular basada en exosomas, debido a su capacidad para transportar diferentes tipos de moléculas entre las células. Entre estas moléculas se han encontrado factores de acción antiviral, que podrían contribuir al control del virus. El objetivo de este estudio ha sido: i) analizar mecanismos implicados en el control de la infección observado en pacientes CE, evaluando la capacidad y funcionalidad de la respuesta inmunológica de las células T CD8+ de estos pacientes frente a los provirus archivados en su propio reservorio viral; y ii) determinar el perfil del contenido molecular de los exosomas asociado al control espontáneo de la replicación viral. Los resultados del presente estudio confirman un menor tamaño de reservorio viral en los pacientes CE, aunque con una elevada frecuencia de mutaciones de escape frente a la respuesta inmunológica de células T CD8+ en los provirus de este reservorio, lo que sería un nuevo obstáculo para la erradicación de la infección. No obstante, los resultados de los estudios funcionales demuestran que la respuesta inmunológica de células T CD8+ de estos pacientes es efectiva frente a estos provirus, y con un perfil fenotípico y funcional especifico asociado al control espontáneo de la replicación viral observado en estos pacientes. Adicionalmente, los hallazgos del presente estudio revelan la existencia de niveles incrementados de ARNs no codificantes celulares (ncARNs), con potencial acción anti-VIH, en los exosomas de estos pacientes CE con control espontáneo de la replicación viral. Cabe resaltar, que el perfil del contenido molecular de los exosomas de estos pacientes no solo se asocia al control de la replicación viral, sino que no parece contribuir al estado de inflamación crónica tan característico de los pacientes con infección por VIH. En conclusión, los resultados de este trabajo de tesis doctoral sugieren que la respuesta de las células T CD8+ específica del VIH en pacientes CE podría potencialmente eliminar las células infectadas de forma latente después de la reactivación del reservorio con agentes reversores de la latencia, lo que abre una nueva oportunidad para la erradicación del VIH y la urgente necesidad de buscar terapias inmunomoduladoras que intenten replicar la respuesta de las células T CD8+ de pacientes CE en el resto de pacientes no controladores. Por otra parte, el análisis del perfil del contenido molecular de los exosomas y los análisis in silico de predicción de genes celulares diana evidencian que los pacientes con control espontáneo de la replicación viral podrían empaquetar selectivamente ncARNs en sus exosomas para promover mecanismos anti-VIH a distintos niveles, arrojando luz sobre nuevos y valiosos mecanismos basados en comunicación intercelular mediada por exosomas que podrían formar parte de los distintos factores que hacen que estos pacientes puedan controlar el virus de forma espontánea sin necesidad de TARc. Estos hallazgos suponen nuevos focos de interés sobre los que buscar potenciales terapias frente al virus que puedan ser replicadas en el resto de pacientes no CE en el camino hacia el control de la infección por VIH no mediado por TARc.