Organoterapia de la diabetes mellitus (1889-1923)la controversia de prioridades en torno al descubrimiento de la hormona antidiabética

Zusammenfassung

La introducción del tratamiento hormonal en la diabetes grave en 1922 representó un impacto clínico-social similar al de la antibioterapia. En octubre de 1923 la Asamblea del Instituto Karolinska decidió premiar con el Nobel de Fisiología o Medicina al canadiense Frederick Grant Banting y al escocés John James Rickard Macleod, investigadores de la Universidad de Toronto (UT), por “el descubrimiento de insulina un año antes”. Transcurridas pocas semanas, investigadores europeos y estadounidenses protestaron la decisión. La polémica permanece hasta la actualidad. En septiembre de 2005, la European Association for the Study of Diabetes (EASD) organizó el simposio internacional Who Discovered Insulin? para presentar y debatir las contribuciones más relevantes en el descubrimiento de la hormona antidiabética (el autor de esta tesis fue uno de los conferenciantes). Estaba planeado que el simposio acabara con una votación de los asistentes y una declaración pública, dirigida a la comunidad científica, sobre la prioridad en el descubrimiento. Sin embargo, la última ponencia generó una confusión general entre los asistentes, al denunciar el antisemitismo radical de uno de los científicos pioneros. Como resultado, se suspendió el debate, la votación y la declaración oficial. Este acontecimiento singular, mi participación en el evento y mi prolongada dedicación clínica y académica a la diabetes me motivaron a emprender la investigación objeto de esta tesis. Hemos considerado en nuestro trabajo las contribuciones referentes al análisis sobre la prioridad del descubrimiento científico de Robert K. Merton, Michael Strevens, Ronald D. Vale y Anthony Hyman. Merton estableció en 1957 la regla de prioridad como el crédito otorgado a un sujeto, o a un grupo de individuos, que puedan demostrar ser los primeros en un descubrimiento, mediante publicación original con fecha de aceptación, o fecha de envío de una solicitud de patente conseguida con éxito. Hemos realizado una revisión exhaustiva de las principales fuentes primarias y la bibliografía crítica disponible sobre la organoterapia de la diabetes mellitus, experimental y humana, desde el año 1889, fecha en la que Oskar Minkowski demostró la inducción de diabetes experimental mediante la pancreatectomía completa en el perro; hasta el comienzo de la primavera de 1923, fecha en la que la Fundación Nobel ya había recibido todas las nominaciones para el galardón en Fisiología o Medicina. Hemos identificado a tres investigadores europeos que cumplían la regla de prioridad: Marcel Eugène Émile Gley (1857-1930), Georg Ludwig Zülzer (1870-1949) y Nicolae Constantin Paulescu (1869-1931). E. Gley demostró la presencia del “principio antidiabético” en el extracto pancreático (EP) y la reducción de la glucosuria tras su administración parenteral en perros sometidos a pancreatectomía total (París, 1891-1905). G. L. Zülzer observó reducción variable de la glucosuria en perros pancreatectomizados (1906). En al menos seis pacientes con diabetes consiguió disminuir la glucosuria mediante el tratamiento con EP. En un niño con diabetes grave pudo eliminar la cetonuria, además de reducir la glucosuria, con la administración intermitente del EP por vía intravenosa; al no disponer de más extracto activo el paciente fue dado de alta y murió semanas después (1907). Zülzer obtuvo patente alemana (1908), inglesa (1909) y estadounidense (1912) para su preparado de hormona antidiabética que denominó acomatol. Las manifestaciones colaterales adversas (fiebre, rigidez muscular, estomatitis) impidieron su utilización generalizada en la clínica. En el intervalo 1913-1914 Zülzer y el ingeniero químico Camille-Reuter (Hoffman-La Roche) consiguieron eliminar la toxicidad y aumentar la potencia del preparado glandular, llegando a generar hipoglucemias severas en el perro. En agosto de 1914, declarada la Primera Guerra Mundial, Zülzer fue reclutado por el ejército alemán como médico militar. Hoffman-La Roche decidió suspender la financiación el proyecto. Zülzer, de ascendencia judía, víctima años después de la represión nacionalsocialista, no pudo desarrollar su carrera académica y se exilió en 1934. N. C. Paulescu, prestigiado fisiólogo rumano, tuvo que cerrar su laboratorio de investigación entre 1916 y 1920 y permanecer oculto esos años por razones políticas. Describió un procedimiento experimental de pancreatectomía con/sin esplenectomía muy eficaz y un EP original en solución salina con el que demostró en doce experimentos su elevada actividad antidiabética, causante de hipoglucemia en el animal sano. Investigó sus efectos sobre las concentraciones de glucosa, urea y cuerpos cetónicos en sangre y orina. Demostró que la cuantía del descenso glucémico dependía de la dosis de EP administrada. Los experimentos control (con suero salino, tejido esplénico, nucleinato sódico) mostraron resultados negativos (1920-1921). Obtuvo para su preparado hormonal pancreina y su proceso de producción la patente rumana (1922). Como en el caso de acomatol, la pancreina no se utilizó en la clínica por los efectos colaterales asociados. Entre mayo de 1921 y 1922, las investigaciones realizadas por el equipo dirigido por John James Rickard Macleod (1876-1935) en el departamento de Fisiología de la Universidad de Toronto (UT) demostraron las acciones del EP sobre la hiperglucemia inducida en el conejo por procedimientos diversos (piqûre, inyección subcutánea de adrenalina, monóxido de carbono, asfixia mecánica), sobre los depósitos de glucógeno en hígado y otros tejidos, sobre la excreción de cuerpos cetónicos y cociente respiratorio en perros sanos y con diabetes experimental investigados en jaulas metabólicas. Estudios sobre la acción hipoglucemiante del EP permitieron definir la unidad fisiológica de insulina. El 12 de enero de 1922, James Bertrand Collip (1892-1965), investigador visitante en año sabático en la UT, consiguió eliminar las impurezas del EP mediante la precipitación selectiva de la hormona antidiabética con alcohol etílico al 95%. El tratamiento diario continuado con el “extracto de Collip” eliminó la glicosuria y cetonuria, sin efectos adversos colaterales, de Leonard Thompson, adolescente con diabetes grave, primer paciente diabético tratado con éxito en el Toronto General Hospital (TGH). La Oficina de Patentes de EE.UU. no asignó la propiedad a la UT hasta octubre de 1923. El 3 de mayo de 1922 J. J. R. Macleod proclamó oficialmente el descubrimiento del EP purificado, que denominó insulina, ante la asamblea de la Association of American Physicians, en Washington D.C. En el verano del mismo año, trabajando en solitario, Macleod realizó experimentos con peces elasmobranquios y teleósteos que demostraron la evidencia directa (por vez primera en la literatura) de la producción exclusiva de la hormona antidiabética por el islote de Langerhans. En septiembre de 1923 George B. Walden, químico investigador de Eli Lilly & Co. desarrolló un procedimiento de purificación isoeléctrica para la insulina que permitió aumentar la potencia y estabilidad del preparado hormonal y su producción a gran escala. El Comité de Insulina de la UT y la dirección de la empresa Lilly acordaron compartir la propiedad intelectual de la patente de Walden a cambio de incluir todas las patentes de insulina en un repositorio común para ambas instituciones. Antes de finalizar el año 1922, más de cincuenta pacientes habían recibido el beneficio extraordinario que representó el tratamiento insulínico, gracias a la experta actuación clínica de Walter Ruggles Campbell y Andrew Almon Fletcher, consultores responsables de la Unidad de Diabetes del Departamento de Medicina del Toronto TGH y la UT. En la primavera de 1923 el tratamiento ya se había extendido a más de un millar de pacientes diabéticos en unas sesenta clínicas de Canadá y EE.UU. La cúpula política de los gobiernos de Canadá y Ontario y varias instituciones académicas (UT, Canadian Medical Association -CMA-) decidieron desde los primeros meses de 1923 orquestar una campaña dirigida a otorgar el crédito máximo del descubrimiento de la insulina a F. G. Banting, héroe canadiense de la Primera Guerra Mundial, al que colmaron de honores, compensaciones económicas y cargos académicos, relegando a J. J. R. Macleod, emigrante escocés de carácter introvertido. El 23 de marzo de 1923 la CMA resuelve que “el aislamiento por F. G. Banting y C. H. Best de una sustancia propuesta como la secreción interna del páncreas, denominada insulina, tuvo lugar durante el verano del año académico 1921 en la UT” (Bliss, 2007; p. 214). A finales de 1922, el fisiólogo F. Roberts (Universidad de Cambridge) critica seriamente el primer artículo publicado por Banting y Best en marzo de 1922 (que no quiso firmar Macleod), aduciendo que “los experimentos estuvieron mal diseñados, mal conducidos y mal interpretados”, y que la “idea central” de Banting (la ligadura de los conductos pancreáticos para preservar la secreción interna), aparte de resultar inútil, no era original. Diversos investigadores (J. Pratt, I. Murray, Michael Bliss, entre otros) coinciden en la valoración de que el EP de Banting y Best no demostró ventaja alguna sobre los elaborados años antes por Zülzer y Paulescu. En 1928 Macleod abandona Toronto y se incorpora con honores a la Cátedra de Fisiología de la Universidad de Aberdeen, su alma mater. Falleció en 1935. Banting murió en 1941, víctima de un accidente de aviación al cruzar el Atlántico, como responsable del gobierno canadiense de una operación secreta de inteligencia militar durante la Segunda Guerra Mundial. C. H. Best fue encumbrado con 29 años de edad a la cátedra de Fisiología y dirección del Departamento de Investigación Banting-Best de la UT. Obsesionado por un deseo de reconocimiento público como descubridor de la insulina, utilizó su natural afabilidad y simpatía, la amistad con personalidades influyentes de la diabetología en Canadá, Estados Unidos y Europa y su participación destacada en las más importantes sociedades científicas, para falsear la historia del descubrimiento de la hormona antidiabética. Convenció a las autoridades de la UT de mantener en secreto durante 56 años el relato personal de J. J. R. Macleod, escrito en septiembre de 1922, sobre los acontecimientos en la UT en torno a las actividades desarrolladas en el Departamento de Fisiología desde mayo de 1921. Gracias a las investigaciones de historiadores de la medicina y otros académicos (R. P. Hudson, D. Campbell, L. G. Stevenson y, muy especialmente, M. Bliss) ha sido posible desmontar el mito de Banting y Best, versión distorsionada del descubrimiento de la hormona antidiabética, mantenida durante muchos años y todavía aceptada por buena parte de instituciones y asociaciones relacionadas con la diabetes. Así, por ejemplo, la UT ha celebrado en abril de 2021 el centenario del descubrimiento de la insulina. El anuncio oficial del evento, de amplísima difusión, exhibió una fotografía de F. G. Banting en compañía del estudiante de postgrado Charles H. Best (a quien no se adjudicó el Nobel), ignorando a J. J. R. Macleod, el segundo laureado y director del grupo investigador. Los resultados de esta tesis demuestran: a) Que la prioridad en el descubrimiento de la hormona antidiabética corresponde a los investigadores europeos E. Gley (1900), G. Zülzer (1908) y N.C. Paulescu (1921). b) Que factores de índole socio-económica y política relacionados con las consecuencias de la Primera Guerra Mundial y el periodo entreguerras retrasaron el proceso de purificación de la hormona antidiabética en Europa. c) Que el científico canadiense J. B. Collip, de la Universidad de Alberta, temporalmente asimilado al equipo investigador de la UT, y el químico e investigador estadounidense G. B. Walden, contando con la experta colaboración y perspectivas de la empresa farmacéutica Eli Lilly, fueron los principales autores del proceso de purificación de la hormona antidiabética. d) Que la decisión del Comité Nobel y el Instituto Karolinska sobre la concesión del Premio Nobel de Fisiología o Medicina en 1923 ignoró o infravaloró la investigación realizada en Europa sobre el descubrimiento de la hormona antidiabética. e) Que la evidencia científica, reflejada en la heurística de esta tesis doctoral, permite aseverar que la investigación básica llevada a cabo por el Departamento de Fisiología la UT y dirigida por J. J. R. Macleod, en conjunción con la investigación clínico-terapéutica del Departamento de Medicina de la UT, dirigida por D. A. Graham, hicieron posible en un tiempo absolutamente récord el tratamiento con éxito de los primeros pacientes de una enfermedad hasta entonces letal.