Sintesis de nuevos inhibidores de acetilcolinesterasa de interés potencial en relación con la enfermedad de alzheimer

Resumen

En la presente Tesis Doctoral se han sintetizado por primera vez dos ejemplos de huprinas (híbridos huperzina A-tacrina: 9-alquil-12-amino-6,7,10,11-tetrahidro-7,11-metanoclicloocta[b]quinolina) que presentan el anillo de aminoquinolina y el doble enlace C=C endocíclico en una disposición relativa sin (sin huprinas), operando en condiciones fuertemente básicas, a diferencia de la reacción de Friedländer, utilizada normalmente para la obtención de las anti huprinas, que tiene lugar en condiciones ácidas. Las sin huprinas racémicas se han isomerizado a las correspondientes anti huprinas en medio ácido. Asimismo, se han isomerizado las sin huprinas en forma enantioenriquecida, obtenidas mediante resolución cromatográfica por MPLC quiral, a las correspondientes anti huprinas enantioenriquecidas. Estos resultados, sugieren que en la reacción Friedländer se forma inicialmente una mezcla de sin y anti huprinas, isomerizándose posteriormente las sin huprinas a las anti huprinas en las condiciones ácidas de la reacción. Si bien la sin-huprinas muestran una interesante activida inhibidora de la AChE, son claramente menos activas que las correspondientes anti huprinas. Por otra parte, se han preparado a escala multigrano los dos diastereoisómeros del 3-metil-6-metanosulfonamido-2-oxa-1-adamantilo en foram diastereopura y se ha puesto a punto una metodología para su fragmentación eficiente a las correspondientes enonas bicíclicas (9-metanosulfonamido-7-metilbiciclo[3.3.1]non-6-en-3-ona]. Se han preparado las correspondientes huprinas funcionalizadas con un grupo metanosulfonamido en la posición 13. El tratamiento de éstas con PPA en caliente ha permitido su hidrólisis a las aminas deseadas, cuya conversión en las correspondientes 13-formamido- y 13-acetamido-huprinas, se llevó a cabo a través de procedimientos estándar. Si bien algunos compuestos de esta nueva familia de huprinas funcionalizadas en la posición 13 con un gr