Studies toward the synthesis of marine natural products phormidolides b-d

Abstract

Los productos naturales marítimos (MNPs) son puntos de partida muy válidos para programas de desarrollo de fármacos. Generalmente, los MNPs muestran una orientación espacial bien definida que ha evolucionado durante miles de años para interaccionar con su diana terapéutica y las condiciones especiales presentes en mares, lagos, océanos y ríos permiten la biosíntesis de compuestos de gran potencia. Las formidolidas B, C y D (PM B-D) son una familia de policétidos que fue aislada en 2010 por la compañía farmacéutica Pharmamar S.A. durante una expedición para recoger muestras en Madagascar. Los extractos dieron una mezcla de PM B-D que, una vez purificadas, se ensayaron (IC50) contra tres líneas celulares de cáncer. Los resultados mostraron actividad en el rango micromolar con un mecanismo de acción desconocido. Utilizando técnicas de HRMS, 1D-NMR y 2D-NMR se determinó una posible estructura para esta familia de MNPs. Siguiendo el trabajo de tesis doctorales anteriores (la Dr. Adriana Lorente y la Dr. Janire Lamariano) esta tesis describe, como un compendio de publicaciones, varios estudios sintéticos para conseguir una síntesis total robusta que confirme la información estructural de las PM B-D. Después de una introducción general (Capítulo 1), en el Capítulo 2 (Org. Lett. 2015, 17, 6246.) se describe una optimización para la síntesis del núcleo macrocíclico presente en las PM B-D. En el Capítulo 3 (Chem. Eur. J. 2016, 21, 7033.) se explica, por primera vez, la síntesis e introducción de la parte más compleja de la molécula: el dominio bromo-metoxi-dieno (BMD) presente al final de cadena polihidroxilada. Después de este avance, el Capítulo 4 (Org. Lett. 2016, 18, 4485.) ilustra la síntesis enantioselectiva de la cadena poliólica presente en la Oscillariolida y en las Formidolidas. El capítulo 5 relata la preparación de los ácidos grasos presentes en las PM C y D. Finalmente, después de las optimizaciones sintéticas anteriores, el Capítulo 6 describe el primer enfoque sintético para la construcción de esta compleja familia de productos naturales usando una estrategia muy convergente. Finalmente, se incluye, como un anexo, una revisión titulada “Role of the Nozaki-Hiayama-Kishi-Takai coupling in the synthesis of natural products” (Chem. Rev, 2017, 117, 8420.) para explicar profundamente los usos de esta reacción usada, también, para la síntesis de las formidolidas B-D. Las conclusiones generales de este trabajo están comentadas al final de la presente tesis.