Synthesis and applications of polyfunctionalized prolinates

Resumen

Los compuestos heterocíclicos de cinco miembros que contienen un átomo de nitrógeno en el anillo constituyen una familia importante de moléculas. Existen multitud de compuestos que presentan dicho esqueleto en su estructura. Por ejemplo, pirrolidinas, pirrolizidinas, indoles o pirroles, los cuales presentan actividades biológicas importantes entre otras aplicaciones. La nicotina es un claro ejemplo de pirrolidina que se encuentra en la naturaleza y es un ligando exógeno del receptor nicotínico de acetilcolina. Los compuestos que contienen estructura de diketopirrolopirrol se utilizan en la manufactura de tintes, por ejemplo, la compañía Ferrari utiliza estos compuestos en la obtención del pigmento rojo para sus coches. Otra aplicación es la de los polipirroles. Estos compuestos son utilizados como polímero en el campo de las baterías, sensores químicos, o electrodos selectivos. (1) En el campo de la química orgánica, destaca la L-prolina, este es un aminoácido de origen natural que contiene un carbono asimétrico, el cual, adhiere interesantes aplicaciones. Dentro de ellas se encuentra la elevada afinidad con tejidos biológicos y la utilización como organocatalizador. (2) Cicloadición 1,3-dipolar El descubrimiento de la reacción de cicloadición 1,3-dipolar (1,3-DC) presentó un gran impacto en la síntesis de compuestos heterocíclicos. La primera referencia que trata sobre esta reacción se data en 1883 y su autor fue Curtius. En dicho trabajo se sintetizó éster diazoacético. No fue hasta la década de los sesenta cuando Huisgen definió exhaustivamente este tipo de reacción. (3) Huisguen definió la 1,3-DC como la interacción entre un dipolo y un dipolarófilo, los cuales son capaces de generar moléculas cíclicas de cinco átomos con diferentes sustituyentes y hasta cuatro centros estereogénicos. Generalmente, un dipolo es un compuesto con estructura plana que contiene una carga positiva y una carga negativa en un sistema a-b-c. c Presenta una estructura de sextete, lo que supone una deficiencia electrónica. a Contiene un par electrónico no compartido, por lo tanto, presenta una carga negativa. Finalmente, b debe ser un heteroátomo, como azufre, oxígeno, o nitrógeno. Los dipolarófilos son moléculas planas que contienen dos o cuatro electrones-π distribuidos entre dos átomos. Las estructuras comúnmente empleadas son alquenos y alquinos deficitarios en electrones. (4) Además de estas definiciones, Huisguen clasificó los dipolos en tipo anión alilo y tipo propargilo/alenilo en función de su geometría. Estos tipos de dipolo pueden diferenciarse según su sistema de orbitales. Los dipolos de tipo anión alilo presentan geometría angular debido a los cuatro electrones distribuidos en tres orbitales p. A diferencia de los dipolos de tipo anión alilo, los dipolos propargilo/alenilo presentan estructura lineal. Estas moléculas contienen un orbital π extra, localizado en el plano ortogonal del sistema de orbitales del compuesto. Este hecho implica que el átomo central del dipolo solo pueda ser nitrógeno. Respecto al mecanismo de reacción las cicloadiciones 1,3-dipolares puede transcurrir mediante un proceso activado térmicamente, el cual involucra el movimiento de seis electrones-π mediante una aproximación suprafacial (4) Durante años ha existido una gran controversia sobre el mecanismo de reacción. La discusión siempre se ha centrado en dos opiniones: un mecanismo concertado donde los dos enlaces se forman de manera simultanea generando el nuevo ciclo compuesto por cinco átomos o un mecanismo por etapas, donde, en el caso de los iluros de azometino puede describirse como una adición de tipo Michael seguido de una reacción de tipo Mannich. Estas dos posibilidades están aceptadas. El mecanismo de reacción depende principalmente del tipo de dipolo y dipolarófilo empleado. Generalmente, la mayoría de 1,3-DC ocurren mediante un mecanismo concertado, donde, la formación de los nuevos enlaces ocurre de manera asíncrona. (5) Reacciones de cicloadición 1,3-dipolar empleando iluros de azometino Los iluros de azometino permiten generar distintos compuestos heterocíclicos como, por ejemplo, pirrolidinas, pirrolizidinas, piperidinas o indolizidinas. Estos compuestos pueden definirse como ambifílicos, debido a que el carbono imínico presenta carácter electrofílico y el carbono que contiene la carga negativa presenta carácter nucleofílico. Los iluros de azometino son unos de los dipolos más utilizados en la síntesis de pirrolidinas polisustituidas y de sus derivados. Presentan, como se ha mencionado anteriormente, una estructura de tipo alilo donde los electrones se distribuyen entre tres átomos, CNC, siendo la estructura más estable la que distribuye la carga positiva sobre el átomo de nitrógeno y la carga negativa sobre uno de los dos átomos de carbono, dependiendo de la naturaleza de la molécula Dentro de este grupo de moléculas existen distintos tipos dependiendo de los grupos funcionales unidos al sistema CNC. Cuando uno de los carbonos en alfa al nitrógeno está unido a un grupo aceptor de electrones, este dipolo se conoce como iluro de azometino estabilizado, dicho grupo lo estabiliza añadiendo formas resonantes a la estructura del intermedio betaínico. Los iluros de azometino presentan dos regioisómeros claramente definidos y el control de la geometría es un factor muy importante debido a que puede aportar una elevada diastereoselectividad. Existen diferentes métodos para llevar a cabo la preparación de iluros de azometino estabilizados. La ruptura homolítica de aziridinas da lugar a este tipo de compuestos. A partir de imino ésteres, entre ellos, el más común es por calentamiento térmico o por microondas. En este caso, la formación del iluro ocurre a través de [1,2]-prototropía y al precisar de temperaturas más altas el control de la geometría del dipolo presenta mayor dificultad. Cuando el nitrógeno del alfa-imino éster se encuentra protonado, la acidez de los hidrógenos en alfa es mayor y, por tanto, la utilización de bases débiles da lugar al producto deseado. Finalmente, la apertura de anillo seguido de la protección del alcóxido formado da lugar a este tipo de dipolos. (6) Cabe destacar el uso de una sal metálica y una base para la formación de iluros de azometino estabilizados. La preparación consiste en la coordinación del ion metálico con los grupos imina y éster aumentando la acidez del hidrógeno alfa respecto al grupo carbonilo y facilitando la posterior eliminación con una base, obteniéndose, como mayoritario el iluro estabilizado con conformación de W. Estereoselectividad La generación de pirrolidinas tetrasustituidas de manera estereoselectiva mediante reacciones 1,3-dipolares empleando iluros de azometino como dipolos se rige por distintos factores que son capaces de aportar un control extraordinario a la reacción. A la hora de llevar a cabo la formación de cuatro centros estereogénicos mediante una reacción 1,3-dipolar se pueden formar hasta dieciséis posibles estereoisómeros. El objetivo de llevar a cabo una síntesis de manera selectiva es obtener mayoritariamente uno de ellos. Estos factores se pueden clasificar en tres grandes bloques tales como estereoespecificidad, diastereoselectividad y regioselectividad, y aportan las características más importantes a este tipo de reacciones. En primer lugar, las reacciones 1,3-dipolares presentan una elevada estereoespecificidad, debido a que la configuración relativa de los sustituyentes 3,4 viene dada por la configuración que presenta el dipolarófilo, puesto que el mecanismo con este tipo de iluros es concertado o a través de intermedios muy ordenados se impide la rotación del enlace sencillo del dipolarófilo. Además de la elevada estereoespecificidad, este tipo de reacciones presenta una elevada diastereoselectividad. Los dos factores más importantes son el control de la geometría del dipolo y el tipo de aproximación entre dipolo y dipolarófilo. Como se describe en el apartado anterior, la manera más fácil de preparar un dipolo y controlar su geometría es mediante la formación de un metalo-dipolo. Este control aporta la formación selectiva de ocho posibles estereoisómeros y gracias a la formación mayoritaria del metalo-dipolo con conformación de W frente a la conformación de S se obtiene un elevado control de la posición relativa entre los sustituyentes 2,5 (cis) del producto final. El segundo factor que rige esta diastereoselectividad es el tipo de aproximación facial entre dipolo y dipolarófilo, ya que el dipolarófilo, en principio, puede adicionarse por ambas caras del dipolo. Estas aproximaciones se definen con el término endo y exo. A partir de la aproximación exo (donde el grupo que retira carga R4 se aleja del centro metálico del dipolo) se obtiene el producto termodinámico, es decir, el producto de menor energía potencial. En cambio, a partir de la aproximación endo (donde el grupo que retira carga R4 se aproxima al centro metálico del dipolo) se obtiene el producto cinético y más abundante en la mayoría de las ocasiones. En esta última aproximación se producen interacciones entre el metal coordinado al dipolo y los sustituyentes del dipolarófilo (EWG). Gracias a este segundo factor se puede controlar la posición relativa entre los sustituyentes 2,3 y 4,5 y teniendo en cuenta las características descritas hasta ahora, se podrían obtener de manera selectiva hasta cuatro diastereoisómeros. La última característica que presenta este tipo de reacciones es la elevada regioselectividad. Esta se puede explicar gracias a la teoría de orbitales moleculares frontera (FMOT, del inglés frontier molecular orbital theory), donde se pueden observar dos posibles interacciones entre los orbitales del 1,3-dipolo y el dipolarófilo: (a) HOMOdipolo-LUMOdipolarófilo (b) HOMOdipolarófilo-LUMOdipolo. La reacción es mucho más regioselectiva cuanto más grande sea la diferencia de las interacciones (a) y (b), de modo que la interacción más favorable corresponde con la máxima superposición de estos orbitales más cercanos en energía. Sustmann clasificó los diferentes dipolos en función de la interacción de los orbitales dipolo-dipolarófilo y los iluros de azometino presentan interacción HOMOdipolo-LUMOdipolarófilo mayoritariamente. Esta interacción se ve favorecida por alquenos o alquinos deficientes en electrones debido a sus bajas energías LUMO. Por tanto, gracias al elevado control que presenta este tipo de reacciones se pueden obtener de manera diastereoselectiva dos productos de reacción, en función de los sustratos de partida. En el caso de que el dipolo de partida no presente centros estereogénicos previamente definidos se obtienen dos productos, los cuales son enantiómeros entre sí. Sin embargo, en el caso de que el sustrato de partida presente centros estereogénicos previamente definidos se obtienen dos productos, los cuales son diastereoisómeros. Respecto a la formación de nitropirrolidinas de manera enantioselectiva, en 1998 Cossío y colaboradores desarrollaron un método de preparación de nitropirrolidinas exo a partir de α-iminoesteres y nitroestireno. Años más tarde, en 2005, Carretero y colaboradores llevaron a cabo la preparación de este tipo de compuestos con una elevada enantioselectividad. Desde entonces se han desarrollado diferentes sistemas catalíticos para llevar a cabo este tipo de reacciones. Nuestro grupo de investigación preparó, en 2013, nitroprolinatos exo de manera enantioselectiva a partir de ácidos de Lewis quirales, formados por fosforamiditos quirales y sales de plata o cobre, con muy buenos rendimientos y elevadas purezas ópticas . Cabe destacar, que en este tipo de reacciones donde interviene (E)-nitroestireno como dipolarófilo la cicloadición transcurre en dos etapas con intermedios muy ordenados. Esto se ha demostrado a partir de cálculos DFT (del inglés, “Density functional theory”) y aislando el intermedio de tipo Michael que se obtiene tras la primera etapa de ciclación. Capitulo I: Síntesis de Espiro pirrolidinas enantioméricamente puras catalizadas por plata Existen multitud de compuestos naturales con estructura espirocíclica. En el caso donde, al menos uno de los ciclos está formado por cinco átomos se describe una familia de compuestos con interesantes actividades biológicas. Por ejemplo, Spirotryprostatin la cual fue aislada de un caldo de cultivo de Aspergillus Fumigatus e inhibe la progesión de G2/M en células tsFT210 de mamíferos. Stemonamine se obtiene de Stemona Parviflora y es una medicina tradicional china utilizada para tratar enfermedades respiratorias. Finalmente, Isocorynoxeine aporta protección ante la muerte neuronal inducida por glutamato en células granulares de ratas. (7) Existen multitud de metodologías que describen la síntesis de pirrolidinas espirocíclicas. La reacción 1,3-dipolar es una de las más interesantes en este sentido. Dentro de este tipo de reacciones existen dos aproximaciones. La utilización de alquenos exocíclicos y la utilización de iminas exocíclicas. Respecto a la utilización de alquenos exocíclicos, los tres tipos más utilizados vienen descritos en el siguiente esquema. Dentro de estos ejemplos destaca la utilización de sustituyentes como oxiindoles, cicloalcanos, o lactonas. (8) Por otro lado, respecto a la utilización de iminas exocíclicas Grigg fue el pionero en el desarrollo de esta metodología. En la mayoría de publicaciones la generación del dipolo se realiza mediante 1,2-prototropía y la reacción de cicloadición mediante la ruta de la sal de iminio. Basándonos en esta aproximación, el grupo de Berkeš, desarrolló la síntesis de homoserina-lactonas enantioméricamente puras. La primera etapa de reacción se basa en una reacción de adición Michael, la cual da como resultado los correspondientes aductos con buenos rendimientos y diastereoselectividades. El siguiente paso de reacción es la reducción del grupo cetona. Esta es dependiente del sustituyente R. Cuando el sustituyente es un grupo metilo, la reducción se lleva a cabo en presencia de borohidruro de sodio, cloruro de manganeso tetrahidratado y metanol a 0 ºC. Obteniendo el producto cíclico deseado después de realizar una segunda etapa de hidrólisis con ácido clorhídrico con un 65% de rendimiento y perdida de la estereoquímica. Cuando el sustituyente se trata de un grupo (3-bromo)-fenilo se consigue aislar el intermedio lineal, el cual se trata con un agente de acoplamiento (DCC) en diclorometano, obteniendo la correspondiente lactona. El último paso de reacción para los dos casos es la desprotección del grupo amino empleando ácido trifluoroacético. En ambos casos la correspondiente sal de amonio se obtuvo con buenos rendimientos y manteniendo la estereoquímica inicial. Basándonos en lo anteriormente descrito se consideró de interés la preparación de pirrolidinas espiro cíclicas empleando los derivados de homoserina-lactona sintetizados en el grupo de Berkeš. Para ello, en primer lugar, se optimizó la reacción entre el α-imino éster formado en el derivado de homoserina-lactona y benzaldehído con diferentes dipolarófilos. Obteniendo las mejores condiciones con acetato de plata y trietilamina. Además, la reacción secuencial, formación del α-imino éster seguido de la reacción 1,3-dipolar dio lugar a los correspondientes productos con buenos rendimientos y diastereoselectividades. La reacción tolera diferentes grupos que abren un amplio abanico de posibilidades. En el caso de utilizad maleimidas como dipolarófilo, la reacción tolera diferentes sustituyentes en el anillo aromático proveniente del aldehído. Grupos aceptores de carga y grupos dadores de carga, así como heterociclos aromáticos dan lugar a buenos rendimientos y diastereoselectividades. Esta metodología tolera otros dipolarófilos diferentes a maleimidas. La reacción se llevó a cabo empleando fumarato de metilo, β-trans-nitroestireno, trans-chalcona y acrilamidas obteniendo en todos los casos buenos rendimientos y diastereoselectividades. Finalmente, cuando la reacción se llevó a cabo de manera multicomponente los resultados fueron favorables para algunos de los dipolarófilos mencionados anteriormente. Los casos en los que se empleó N-metilmaleimida, β-trans-nitroestireno, y trans-chalcona dieron lugar a rendimientos de entre un 71% y un 90%. La configuración absoluta de los cuatro nuevos centros estereogénicos formados tras llevar a cabo la reacción fue determinada mediante difracción de rayos X de monocristal en los servicios técnicos de la Universidad de Alicante. Complementariamente, distintos experimentos de resonancia magnética nuclear fueron realizados con la finalidad de corroborar dicha estructura. Estos resultados definen que la interacción entre el dipolo y el dipolarófilo ocurre de manera endo dando lugar a un reordenamiento de los sustituyentes 2,4,5-cis. Con la finalidad de estudiar el curso estereoquímico de la reacción se realizaron cálculos de teoría de la densidad del funcional al nivel B3LYP. En estos cálculos se obtuvo que las moléculas obtenidas mediante la aproximación endo son más estables y por tanto mayoritarias en la reacción. La diferencia energética entre los dos diastereoisómeros endo es muy pequeña, pero suficiente como para observar una diferencia en la selectividad de la reacción. Esta diferencia está en concordancia con la poca variabilidad de la diastereoselectividad que aportan los sustituyentes sobre el carbono asimétrico del dipolo. Por último, la diferencia energética entre ambos estados de transición puede explicarse por la interacción-π entre los anillos aromáticos Finalmente, se puede observar la actividad dual que presenta el catión metálico en esta reacción. Por un lado, es la encargada de controlar la geometría del dipolo, formándose preferentemente la conformación W. Además, la interacción secundaria con el dipolarófilo favorece la interacción dipolo-dipolarófilo. Capítulo II: Síntesis diastereoselectiva de nitropirrolizidinas polisustituidas mediante cicloadición 1,3-dipolar descarboxilativa La estructura de pirrolizidina viene definida por la unión de dos ciclos de cinco eslabones, en la cual uno de los dos átomos que fusiona el biciclo es nitrógeno. Esta estructura está presente en multitud de compuestos naturales con interesantes actividades biológicas. El mayor número de pirrolizidinas naturales se encuentran en las plantas. Estas las utilizan como mecanismo de defensa. Dentro de las actividades biológicas la más destacada, en humanos, es la hepatotoxicidad, especialmente enfermedades veno-oclusivas. Existen multitud de estrategias para la síntesis de estos compuestos. Una de las rutas más eficientes es la cicloadición 1,3-dipolar debido a las ventajas que presenta este proceso. Existen dos aproximaciones principales dentro de esta reacción en función del precursor del dipolo que se emplea. (A) Emplear aminoácidos libres o (B) emplear amino ésteres. En el primer caso (A) la condensación descarboxilativa tiene lugar con la formación de un iluro de azometino no estabilizado y suele requerir de temperaturas elevadas. En cambio, el proceso (B) involucra iluros de azometino estabilizados. La ventaja que presenta el segundo proceso es la utilización de condiciones más suaves para la formación del iluro. (9) El mecanismo de reacción cuando se lleva a cabo la síntesis de pirrolizidinas vía descarboxilación puede involucrar intermedios con estructura de oxazolidin-5-ona. La formación de este intermedio depende de la naturaleza de los sustituyentes del carbono imínico. Grigg fue el pionero en llevar a cabo este tipo de reacciones en las décadas de los ochenta y noventa. Más adelante, se desarrollaron nuevos procesos, cuya característica más llamativa es la utilización de aldehídos o cetonas que contienen estructuras con altas actividades biológicas. Algunos ejemplos de estas estructuras son ninhidrina, isatinas o derivados. (10) Basándonos en los antecedentes bibliográficos descritos en la presente tesis doctoral, se consideró de interés la síntesis de compuestos con estructura de pirrolizidinas a partir de cicloadiciones 1,3-dipolares. Además, se prestó especial atención en el curso estereoquímico del proceso. Para ello, se planteó la siguiente ruta sintética. A partir de I, formado mediante una cicloadición 1,3-dipolar de manera enantioselectiva se genera II, el cual se forma mediante hidrólisis del éster metílico de I. La posterior. adición de un aldehído genera el intermedio y una descarboxilación genera III., el cual puede reaccionar con diferentes dipolarófilos para dar lugar a producto final de la reacción IV. En primer lugar el exo-nitroprolinato I se preparó haciendo reaccionar bencilideniminoglicinato de metilo junto con un equivalente de β-trans-nitroestireno, empleando el foforamidito L, benzoato de plata y trietilamina como sistema catalítico. El producto deseado se obtuvo en un 88% de rendimiento, una relación de diastereoisoméros de 91/9, y un exceso enantiomérico mayor del 99%. El exo-nitroprolinato correspondiente se hizo reaccionar con hidróxido de sodio en una mezcla de acetona-agua con una relación 1/1 (V/V). Transcurridas 16 horas la reacción no presentaba reactivo de partida por cromatografía en capa fina, por tanto, fue tratada con ácido clorhídrico 2 M hasta pH 2. La nitroprolina correspondiente fue obtenida con un rendimiento del 85%. Cabe destacar que en ningún caso se observó epimerización de los carbonos asimétricos. Pensando en la posible formación de un clorohidrato durante la hidrólisis, el derivado de prolina se trató con óxido de propileno a reflujo de etanol. Transcurrida una hora, el crudo se analizó por resonancia magnética nuclear de hidrógeno. No se observó ningún cambio espectroscópico considerable. A continuación, se llevó a cabo la optimización de la reacción multicomponente que inclue la prolina quiral, previamente sintetizada, un equivalente de cinamaldehído y un equivalente de N-metilmaleimida. Las mejores condiciones de reacción se definen empleando tolueno como disolvente a 25 ºC durante 6 horas obteniendo una mezcla de productos con un ratio diastereomérico de 40:60 y un rendimiento del 85%. Con estos resultados se considero de interés el estudio de diferentes dipolarófilos y aldehídos. La reacción tolera diferentes grupos funcionales. Cuando se empleó cinamaldehído N-fenilmaleimida dio lugar a una mezcla inseparable de diastereoisómeros con un rendimiento del 81%. Cuando se utilizó (4-bromofenil)maleimida se obtuvo un único diastereoisómero con un rendimiento del 80%. Además, cuando se empleó fumarato de dimetilo se obtuvo el producto deseado, de manera diastereoselectiva, con un 76% de rendimiento. Además, se estudió la influencia de otros aldehídos en la reacción. Cuando se utiliza benzaldehído y fumarato de dimetilo la temperatura de la reacción se incrementó hasta 70 ºC obteniendo una mezcla productos con un ratio diastereomérico de (66:34) y un rendimiento del 84%. La misma temperatura se utilizó para el producto sintetizado con hidrocinamaldehído y N-metilmaleimida obteniendo una mezcla (35:65) y un rendimiento del 23%. El uso del mismo aldehído con fumarato de dimetilo dio lugar a una mezcla (65:35) y un rendimiento mayor (56%). Finalmente, se llevó a cabo la misma metodología empleando trans-3-buten-4-feni-2-ona. Tanto para N-metilmaleimida como para fumarato de dimetilo la diastereoselectividad es elevada, observándose un mayor rendimiento para el compuesto formado con N-metilmaleimida. La posición absoluta de los sustituyentes de las dos pirrolizidinas formadas a partir de N-metilmaleimida y cinnamaldehído se determinaron mediante experimentos bidimensionales de resonancia magnética nuclear (NOESY, COSY y HSQC). Los dos diastereoisómeros corresponden con las dos posibles aproximaciones endo. Este resultado esta en consonancia con los obtenidos cuando se utilizan iluros de azometino estabilizados, en concreto, utilizando como amina secundaria el exo-3,5-difenil-4nitroprolinato de metilo. En este caso el grupo metoxicarbonilo incrementa la diastereoselectividad de la reacción bloqueando la cara Si del dipolo. La diastereoselectividad de la reacción de referencia es muy dependiente de los grupos funcionales. Esto puede ser debido a que las interacciones entre los sustituyentes del dipolo y dipolarófilo generan una diferencia de energía notable en los estados de transición. Capítulo III: Aplicaciones de exo-nitroprolinatos. Cicloadición 1,3-dipolar/Adición de tipo Michael Durante los últimos años el estudio del grupo nitro ha crecido considerablemente debido a la gran variedad de aplicaciones que presenta. Las características más destacadas de este grupo son el fuerte efecto activador en reacciones orgánicas como por ejemplo en reacciones de tipo Henry, Nef o adiciones de tipo Michael. Además, es un precursor de otros grupos funcionales como por ejemplo aminas, aldehídos o cetonas. Dentro de esta familia de compuestos es interesante mencionar los nitroprolinatos y sus derivados. Por ejemplo, la familia de compuestos que contiene la estructura de prolinamida son inhibidores de un tipo de melanoma hepático. Los compuestos con estructura bicíclica son inhibidores del cáncer de piel. Las nitropyrrolizidinas representadas en la imagen incrementan la mortalizad de embriones de peces zebra. El último tipo de nitroprolinatos han sido probados como antimicobacterianos ante la tuberculosis. (11) Nuestro grupo de investigación presenta una amplia experiencia en la síntesis de diferentes pirrolidinas que contienen el grupo nitro. Algunas de estas moléculas se encuentran bajo la evaluación de su actividad biológica. La última aplicación de estos compuestos es como catalizador, donde se han utilizado diferentes tipos de compuestos. Algunos de ellos son capaces de catalizar adiciones de tipo Michael, adiciones de cetonas a nitroalquenos o reacciones multicomponente de ciclación cetona-ácido carboxílico-nitroalqueno. Finalmente, NH-D-EhuPhos ha sido utilizado como catalizador en reacciones de cicloadición 1,3-dipolar. Debido a la importancia de estos compuestos, se planteó la idea de llevar a cabo la funcionalización del nitrógeno de estos compuestos. En este sentido el número de publicaciones es escaso y normalmente los productos obtenidos son empleados en reacciones sucesivas. Existen cuatro tipos de aproximación para la funcionalización de nitrógeno de estos compuestos: El uso de aldehídos para formar la correspondiente sal de iminio, la utilización de cloruros de ácido, la utilización de compuestos que presenten buenos grupos salientes para llevar a cabo una alquilación mediante una reacción de sustitución y el uso de isocianatos o isotiocianatos. basándonos en la bibliografía descrita para la funcionalización de estos compuestos, se planteó la idea de llevar a cabo la síntesis de δ-lactamas bicíclicas mediante la adición nucleófila de nitroprolinatos enantioméricamente puros sobre trans-nitroestireno. El siguiente paso de reacción consiste en la reducción del grupo nitro al correspondiente grupo amino. Finalmente, una etapa de ciclación intramolecular, la cual da lugar a la formación de metanol, genera el producto final. Desde el punto de vista de la estereoquímica es interesante estudiar el curso estereoquímico de la reacción. Por otro lado, la adición de cloruros de ácido puede dar lugar a diketopiperazinas polistituidas, las cuales tienen una gran aplicación desde el punto de vista bioquímico. Para llevar a cabo síntesis de δ-lactamas bicíclicas, se sintetizó el exo-3,5-difenil-4-nitroprolinato de metilo, de manera enantioselectiva, con la metodología desarrollada en nuestro grupo, es decir, empleando el fosforamidito L, mencionado anteriormente, junto con benzoato de plata y trietilamina como sistema catalítico. Transcurridas 17 horas, sobre el crudo de reacción se añadió un segundo equivalente de trans-nitroestireno obteniendo trazas del correspondiente aducto Michael. Bajo la sospecha de la posible reacción retro-Michael se planteó la posibilidad de adicionar un aditivo como ácido benzoico. Al añadir 0.5 equivalentes de dicho aditivo, se observó una mezcla 1:1 de la amina libre y el aducto Michael por resonancia magnética nuclear de hidrógeno. Llegados a este punto se añadió 1 equivalente de ácido benzoico, obteniendo como producto mayoritario (84% rendimiento) el aducto Michael. La metodología quedó definida como un proceso secuencial en dos etapas donde el sistema catalítico previamente optimizado para la cicloadición 1,3-dipolar podía catalizar la segunda etapa, es decir una adición Michael diastereoselectiva. Para corroborar dicha catálisis se hizo reaccionar un equivalente del exo-nitroprolinato junto con 1 equivalente de ácido benzoico y 1 equivalente de trans-nitroestireno y en ningún caso se observó la formación del producto deseado. A continuación, se estudió el efecto que presenta diferentes grupos funcionales en los reactivos de partida. La reacción tolera una pequeña cantidad de sustituyentes, esto puede ser debido a la gran importancia que presentan los efectos estéreo-electrónicos. Esto perjudicó en la obtención de los productos, debido a que la purificación por cromatografía daba lugar a la reacción de retro-Michael. Por tanto, los compuestos debían purificarse por cristalización o precipitación. En los casos en los que enantio- o diastereoselectividad disminuía la purificación no era posible. La configuración absoluta del nuevo estereocentro se determinó mediante dicroísmo circular vibracional y rayos X de monocristal. En ambos casos, los análisis describen que el nuevo centro estereogénico tiene configuración absoluta (S). Para estudiar el curso estereoquímico de la reacción se realizaron cálculos de la teoría de densidad del funcional en la Universidad del País Vasco. Estos resultados describen, en primer lugar, la coordinación de la sal metálica al α-imino éster para facilitar la formación del dipolo. El metalo-dipolo interacciona con trans-nitroestireno mediante una aproximación exo para formar el correspondiente amiduro de plata. Este amiduro es el compuesto clave en la funcionalización del nitrógeno de la pirrolidina. Experimentalmente, se probó la reacción entre exo-nitroprolinato de metilo y un equivalente de nitroestireno, empleando ácido benzoico como aditivo y tolueno como disolvente obteniendo una mezcla de los reactivos de partida. Debido a estas evidencias se consideró que la formación del amiduro de plata era un proceso irreversible, el cual, se formaba tras la cicloadición 1,3-dipolar y pequeñas cantidades de este compuesto eran necesarias para llevar a cabo la formación del aducto Michael. Para el ciclo catalítico de la adición Michael se propusieron dos posibles rutas. La ruta a se basa en la adición de un equivalente de nitroestireno en ausencia de ácido benzoico. En este caso la energía de formación de TS2 esta poco favorecida (0.3 kcal·mol-1). En cambio cuando se realizan los cálculos utilizando ácido benzoico se observa que las barreras energéticas para la formación de los intermedios y del correspondiente producto disminuyen siendo más favorable. Además el ácido benzoico tiene un papel importante en la estabilización del anión que se forma durante el primer paso de la adición nucleófila del amiduro (INT4). Además, el ácido benzoico participa directamente en la diastereoselectividad de la reacción. Se puede observar como la interacción-π entre el ácido benzoico que a su vez interacciona con el nitroestireno (aceptor Michael) disminuye la energía del estado de transición de manera considerable (5.5 kcal·mol-1). Esta disminución en energía favorece el ataque preferente por la cara pro-S del β-nitrostyrene. Con este resultado se considero de interés la preparación de otros aductos Michael, para ello se emplearon olefinas terminales, las cuales no generan nuevos centros estereogénicos. Los compuestos preparados se describen a continuación. Cabe remarcar, que cuando se utilizó acrilato de metilo como dipolarófilo, no se observó producto de reacción. Esto puede deberse a la reacción secundaria de adición retro-Michael. Por ello, se planteó la posibilidad de introducir grupos funcionales que aportaran una mayor estabilidad a esa carga. Los rendimientos oscilan entre un 62% y un 78%, purificando todos los compuestos por cristalización o precipitación. Para demostrar la aplicabilidad de estos productos se preparó una δ-lactama bicíclica y dos diketopiperazinas. Para la formación de la δ-lactama se llevó a cabo la reducción de ambos grupos nitro utilizando zinc polvo y ácido clorhídrico concentrado en etanol a 60 ºC durante 15 minutos. El siguiente paso de reacción se basa en favorecer la ciclación intramolecular del diamino compuesto, para ello una mezcla metanólica de hidróxido de potasio 4 M fue utilizada. El producto deseado se obtuvo con un rendimiento del 89% sin observar epimerización de ningún carbono. La última aplicación se basa en una reacción secuencial, la adición de cloruro de cloroacetilo al nitroprolinato de metilo seguido de una sustitución nucleófila con metilamina, la cual da lugar a un intermedio, cuya ciclación intramolecular está muy favorecida, formando la correspondiente diketopiperazina con un 90% de rendimietno. Finalmente, cuando se emplea cloruro de 2-cloropropanoilo la reacción no se puede llevar a cabo de manera secuencial, ya que, hay que introducir una etapa de separación de los dos diastereoisómeros que se forman. Como conclusión, durante la presente tesis doctoral se ha demostrado la aplicabilidad que presentan los exo-nitroprolinatos en la síntesis de diferentes heterociclos polisustituidos enantioméricamente puros. Esto queda reflejado en la síntesis de nitropirrolizidinas así como en la síntesis de diketopiperazinas y δ-lactamas bicíclicas. Además, la síntesis de spiro compuestos, se ha llevado a cabo de manera eficiente empleando sales plata como catalizadores.