El lugar y molécula diana de la polineuropatia retardada inducida por organofosforados (OPIDN)

Resumen

Algunos organofosforados (OPs) pueden provocar tras una dosis única un efecto no relacionado con la inhibición de colinesterasa y denominado Polineuropatía Retardada Inducida por OPs (OPIDP). Se ha desarrollado un modelo experimental de dosificación local "in situ" en un segmento de 1.5 cm del nervio ciático de gallina, a fin de responder a la pregunta de cuál es el lugar celular diana del mecanismo de iniciación de la OPIDP. La dosificación local de 25-100 microgramos (150-600 nmoles) de di-íso-propil fluorofosfato (DFP) produjo el efecto periférico de pérdida del reflejo de retracción de las patas. Se sugiere que la OPIDP puede iniciarse por una acción bioquímica irreversible sobre un segmento de la fibra axónica, sin intervención inicial de afectación del soma ni de las terminaciones. La organofosforilacíón y la posterior modificación específica llamada "envejecimiento" (desalquilación de un grupo P-O-R) de una proteína denominada NTE se cree que es el proceso molecular de inicio de la OPIDP. Se ha estudiado la diferencia de las propiedades de "envejecimiento" de la NTE organofosforilada "in vitro" e "in vivo" por una familia de fosforamidatos de estructura quiral: O-alquil, 2,5-diclorofenil fosforamidatos (Alquil-DCP). Las diferencias observadas sugieren que la especie molecular que actúa "in vitro" es diferente que la que actúa "in vivo", y que ésta interacciona con NTE en la forma estereoespecífica capaz de modificarla apropiadamente para inducir neuropatía, lo que ha sido confirmado en ensayos toxicológicos. Se discute la importancia de la estereoespecificidad de la biotransformación y se muestran datos de las diferencias en la biotransfor mación de paraoxón y hexil-DCP en rata y gallina.