Nuevas tioureas bifuncionales derivadas de alfa-amino ácidos. Síntesis y aplicaciones

Resum

Se ha puesto a punto un método sintético modular de organocatalizadores bifuncionales de tipo urea y tiourea, a partir de alfa-amino ácidos naturales y no naturales, mediante el que es posible la variación independiente de cada uno de los fragmentos estructurales. Las transformaciones químicas implicadas son sencillas y transcurren con elevado rendimiento químico. La mayoría de estos catalizadores son sólidos, fáciles de manejar y estables por tiempo indefinido. Los alfa-amino ácidos de partida son sustratos baratos y accesibles comercialmente, y además se encuentran disponibles en sus dos formas enantioméricas (serie L y serie D). Esta característica permite la obtención de la configuración deseada del producto en las reacciones que catalizan. Se ha demostrado la utilidad de las aminotioureas derivadas de 1,2-diaminas con un único estereocentro, que se preparan fácilmente a partir de alfa-amino ácidos, como catalizadores enantioselectivos de la adición de diésteres y cetonas a nitroolefinas. Bajo las condiciones óptimas de reacción estos catalizadores proporcionan los aductos con excelente rendimiento químico y enantioselectividad. El método puesto a punto tolera una amplia variedad de nitroolefinas aromáticas, de diferente naturaleza electrónica, así como dicetonas y varios diésteres con o sin sustitución en posición 2. El empleo de nitroolefinas alifáticas está más restringido, puesto que se obtienen los aductos con moderada enantioselectividad. La utilización de beta-cetoésteres cíclicos en la adición enantioselectiva a nitroolefinas permite la generación simultánea de dos estereocentros con elevada enantio- y diastereoselectividad, empleando para ello una cantidad muy baja de catalizador. Asimismo, la modificación de la naturaleza electrónica de la nitroolefina no afecta de manera significativa a la selectividad del proceso, tolerando incluso nitroolefinas alifáticas. Se ha demostrado el potencial de los aductos obtenidos mediante estas reacciones de adición conjugada obteniendo cetoespirolactamas mediante transformaciones sencillas. De forma análoga se describe la primera síntesis enantioselectiva de un inhibidor de fosfodiesterasa tipo IV específica de c-AMP (GW3600). Asimismo, se ha llevado a cabo la primera adición nitro-Michael intramolecular sobre un sustrato que presenta simultáneamente funcionalidad de nitroolefina y de diéster. Ha quedado demostrado que la reacción intramolecular es notablemente más lenta que su análoga intermolecular. Además, se ha comprobado que es esencial que exista un sustituyente distinto de hidrógeno en posición alfa del diéster, para impedir así la eliminación de nitrometano, inevitable en ausencia de dicho sustituyente. La adición enantioselectiva de nitroderivados a cetonas alfa,beta-insaturadas de tipo chalcona es promovida por las tioureas bifuncionales sintetizadas a partir de diaminas procedentes de alfa-amino ácidos, siendo el derivado de valina el más adecuado. Las condiciones más convenientes de reacción implican la ausencia de disolvente para acelerar la misma en la medida de lo posible, así como la calefacción a 50 ºC para incrementar la solubilidad de los reactivos. El método propuesto para la adición enantioselectiva de nitrometano a chalconas con sustituyentes electrodonadores o electroaceptores proporciona los aductos con buena o muy buena enantioselectividad. Igualmente se obtiene buena selectividad al emplear cetonas alfa,beta-insaturadas con sustituyentes aromáticos voluminosos o heteroaromáticos en posición beta, aunque la reacción es mucho más lenta. Los catalizadores ensayados no toleran la introducción de sustituyentes de tipo alquílico en la posición adyacente al grupo carbonilo de la cetona alfa,beta-insaturada cuando es acíclica, ya que la enantioselectividad y la eficacia del proceso es pobre en estos casos. Sin embargo, los resultados son aceptables al emplear cetonas alfa,beta-insaturadas cíclicas o con un sustituyente alquílico en posición beta. Es posible la generación simultánea de dos estereocentros empleando nitroderivados de cadena lineal, aunque con baja diastereoselectividad. El empleo de nitroderivados ramificados, como 2-nitropropionato de etilo, permite una diastereoselectividad moderada. Los aductos generados a partir de nitroésteres presentan una enantioselectividad moderada, mientras que los generados a partir de nitroalcanos muestran buenas enantioselectividades. El estudio computacional llevado a cabo sugiere que la adición enantioselectiva de Michael catalizada por tioureas tiene lugar a través de interacciones entre el grupo nitro y la tiourea, mientras que la cetona es activada por la amina protonada del catalizador. Asimismo, se justifica la diferencia de reactividad y enantioselectividad observada al emplear cetonas alfa,beta-insaturadas aromáticas y alifáticas. Se han desimetrizado mediante metanolisis enantioselectiva una amplia variedad de meso anhídridos mono-, bi- y tricíclicos empleando las tioureas derivadas de alfa-amino ácidos como catalizadores. Bajo las condiciones óptimas se han conseguido rendimientos químicos y enantioselectividades excelentes. El método tolera alcoholes pequeños, como metanol o alcohol alílico, pero los alcoholes más voluminosos, como terc-butanol, no proporcionan el hemiester correspondiente. Se observó una fuerte dependencia entre la selectividad del proceso y la concentración inicial de meso anhídrido. La enantioselectividad del proceso es independiente de la configuración del meso anhídrido inicial, teniendo lugar la reacción con éxito para anhídridos endo y exo. Debido a la naturaleza de los organocatalizadores empleados, es posible la obtención de ambos enantiómeros de los hemiésteres con idéntica enantioselectividad y eficacia, simplemente seleccionando la configuración apropiada del catalizador. Finalmente, se propuso un modelo basado en cálculos previos para racionalizar la enantioselectividad observada.