Papel del receptor de estrógenos beta en los efectos de la exposición prenatal al bisfenol-a en la célula beta pancreática

Résumé

La exposición al disruptor endocrino BPA, durante la gestación, conduce a alteraciones metabólicas en la descendencia produciendo efectos adversos en la homeostasis de glucosa y, por tanto, a un aumento del riesgo en la aparición de enfermedades metabólicas como la diabetes mellitus tipo 2. Por otro lado, se tienen constancia de que el BPA, a través de la activación de receptores de estrógenos, pone en marcha diferentes vías de señalización que pueden alterar la función y la expresión de genes en la célula β pancreática. En el presente trabajo analizamos cuál es el efecto del BPA sobre la masa y la función de la célula β pancreática durante el primer mes de vida en la descendencia y la posible implicación de los receptores de estrógenos. Para investigar los efectos del BPA sobre el desarrollo de la célula β pancreática en la descendencia se utilizaron ratones de la cepa OF1. Asimismo, para esclarecer la implicación del receptor de estrógenos, ERβ, se utilizaron ratones de la colonia knockout para este receptor. Para el estudio de la masa y proliferación de la célula β pancreática se llevaron a cabo experimentos in vivo en los animales al mes de vida mediante técnicas de inmunohistoquímica. Para el estudio de la función de este tipo celular en los descendientes al mes de vida se analizó la tolerancia a la glucosa, la sensibilidad a la insulina, la capacidad secretora de las células β pancreáticas en respuesta a glucosa tanto in vivo como ex vivo, posibles cambios en la expresión génica, así como en los niveles de hormonas plasmáticas importantes en el control de la homeostasis glucémica y energética. Además, para corroborar la implicación del recetor ERβ en el efecto proliferativo directo del BPA se realizaron análisis in vitro mediente el cultivo primario de células aisladas del islote de Langerhans de animales procedentes de la colonia knockout para ERβ. Las células aisladas se incubaron con diferentes dosis de BPA; el agonista específico de ERβ, WAY200070; el agonista específico de ERα, PPT; y la hormona natural 17β-estradiol. Los resultados obtenidos mostraron cómo la exposición a BPA durante el desarrollo embrionario conducía a un aumento estadísticamente significativo del área y la masa de células β pancreáticas en los descendientes de la cepa OF1. Estos cambios se asociaron con un aumento de la proliferación y una disminución de la apoptosis. Además, observamos que estos cambios se producían también en animales WT de la colonia BERKO mientras que aquellos animales que carecían del recetor ERβ no mostraban cambio fenotípico alguno. Los experimentos realizados in vitro demostraron que el BPA, a dosis medioambientalmente relevantes, aumentaba la tasa de proliferación de la célula β a través de un mecanismo dependiente de ERβ. No obstante, no podemos descartar la participación de otros receptores como ERα dado que agonistas específicos como el PPT condujeron asimismo a un aumento de la proliferación. Por otro lado, el tratamiento con la hormona 17β-estradiol no produjo ningún efecto en la división de la célula β. Por lo que respecta a los estudios de la función de la célula β en los descendientes jóvenes tras la exposición intraútero a BPA no se observaron diferencias significativas en cuanto a la tolerancia a la glucosa, sensibilidad a la insulina ni en los niveles hormonales. Sin embargo, observamos que los animales BERKO per se presentaban una disminución en la secreción de insulina estimulada por glucosa. En conclusión, la exposición in utero a BPA promueve cambios tempranos en la morfología del páncreas endocrino que requieren de la participación del receptor de estrógenos ERβ. El BPA, a dosis dentro del rango de exposición humana, modula la división de las células β pancreáticas, incrementando la masa de este tipo celular durante el desarrollo. Este hallazgo contribuye a ampliar nuestro conocimiento sobre los mecanismos subyacentes a la acción del BPA en la homeostasis de la glucosa.