Caracterización del reservorio celular del VIHLa principal causa que evita la erradicación de esta enfermedad.

Résumé

La infección por VIH afecta a más de 37,9 millones de personas en todo el mundo, y a pesar de la gran eficacia de la actual terapia antirretroviral combinada (TARc), esta no consigue erradicar completamente el virus de los pacientes. Diversos estudios han demostrado que la principal barrera que impide la eliminación total del VIH es la capacidad del virus para establecer un reservorio latente principalmente en las células TCD4+ memoria resting (Trm), aunque recientemente otras como las células TCD4+ helper foliculares de sangre periférica (pTfh) y las TCD4+ stem-cell like memory (Tscm) han ganado importancia. El objetivo de este estudio ha sido caracterizar los reservorios celulares donde el VIH establece esta infección latente, desentrañanado los mecanismos subyacentes que permiten esta persistencia del virus, así como estudiar el perfil génico de las células TCD8+, al tratarse del principal mecanismo responsable de la defensa frente al VIH. Se han incluido distintos grupos de pacientes con infección crónica por VIH, entre ellos el grupo especial de pacientes denominados Controladores de Élite (CE), que son capaces de controlar espontáneamente la replicación del VIH a niveles indetectables sin recibir TARc, y por tanto constituyen un buen modelo para el estudio de dichos reservorios. Los resultados del presente estudio han demostrado que los pacientes CE, además de ser capaces de controlar la replicación viral, presentan también un mejor control sobre el reservorio latente del virus, mostrando los menores niveles de ADN del VIH en las células TCD4+, especialmente en la subpoblación pTfh. Interesantemente, la existencia de un perfil transcripcional característico en las células Trm de los pacientes CE en comparación con un grupo de sujetos recibiendo TARc, podría ayudar a explicar este menor tamaño de reservorio del VIH observado en los CE. En el transcriptoma de las células Trm de los sujetos CE se observa un enriquecimiento en funciones biológicas relacionadas con la respuesta inmunológica adaptativa e innata. Adicionalmente, ciertas moléculas como los miARNs pueden desempeñar algún papel en la patógenesis del VIH, específicamente miR-382-5p parece estar relacionado con el control de la infección por VIH. Por otro lado, los datos de este trabajo han revelado que determinadas características fenotípicas de las células Trm y pTfh se asocian con el nivel de reservorio del VIH, y sugieren que la proliferación homeostática de las células Trm latentemente infectadas, y la capacidad de realizar pequeños ciclos de replicación viral en las células pTfh, están implicadas en la persistencia viral. Finalmente, el marcador CD32 no parece ser suficiente para detectar específicamente las células TCD4+ latentemente infectadas con el VIH, pero la inclusión de marcadores fenotípicos adicionales podría ayudar en la búsqueda de un perfil fenotípico específico de células TCD4+ latentemente infectadas con el VIH. Además, se confirma la existencia de una mejor respuesta de células TCD8+ en los pacientes CE, pero los datos de esta tesis han revelado que esto podría llevar asociado efectos adversos como el establecimiento de un estado inflamatorio crónico en estos pacientes. En conclusión, los resultados de este estudio ponen de manifiesto la importancia de profundizar en los mecanismos que llevan a la persistencia del VIH en los componentes celulares donde el virus establece este reservorio latente, para encontrar dianas que permitan diseñar mejores estrategias terapeúticas encaminadas a la erradicción o al control del VIH sin necesidad del TARc.