Salicylic Acid-Catalyzed Radical Arylations from In-situ Formed Arenediazonium Salts

Resumen

La Química Radicalaria se conoce desde finales del siglo XIX, sin embargo, la gran reactividad de los radicales libres impidió durante mucho tiempo llevar a cabo estas reacciones de manera controlada y predecible. Durante el siglo XX se consiguió entender mucho mejor la estructura y reactividad de los radicales libres, mejorando sustancialmente la utilidad sintética de estos intermedios. En la actualidad la Química Radicalaria ha resurgido como una herramienta muy valiosa dentro de la Síntesis Orgánica. Este renacimiento se debe a una serie de ventajas importantes, como, por ejemplo: (a) reacciones quimioselectivas con gran tolerancia a diversos grupos funcionales; (b) la construcción de moléculas con gran impedimento estérico entorno a los centros reactivos; (c) el empleo de H2O como codisolvente; y (d) una reactividad complementaria a las especies iónicas. El desarrollo alcanzado en este campo permite generar radicales de naturaleza muy distinta y formar una gran variedad de enlaces. Las arilaciones radicalarias se encuentran entre las reacciones más importantes desde el punto de vista sintético, ya que los productos aromáticos están omnipresentes en la sociedad actual, apareciendo en campos que abarcan desde la biomedicina a la ciencia de materiales. Estas reacciones radicalarias permiten obtener sistemas aromáticos con una amplia gama de sustituyentes, convirtiéndose así en una herramienta muy versátil para este fin. Prueba de esto último es la gran variedad de protocolos desarrollados para llevar a cabo arilaciones radicalarias que se han desarrollado durante los últimos años. Estas metodologías se han convertido en alternativas muy útiles a otros procedimientos que implicaban el uso de reactivos organometálicos, o catalizadores de metales de transición, y que en muchos casos requerían temperaturas elevadas. Los radicales arilo pueden obtenerse a partir de diversos precursores, sin embargo en esta tesis doctoral hemos escogido a las sales de diazonio como fuente de estos radicales. Más concretamente hemos utilizado aminas aromáticas que son transformadas in situ a sales de diazonio, ya que son reactivos más estables a temperatura ambiente, facilitando su manejo y almacenamiento. El hecho de que las aminas aromáticas constituyan compuestos abundantes y baratos aumenta considerablemente el valor de estos compuestos como precursores sintéticos de radicales arilo. Por otro lado, en esta tesis hemos empleado el ácido salicílico (SA) para catalizar la transformación de las sales de diazonio a radicales arilo. Este compuesto es un ácido carboxílico que proviene de una fuente natural renovable (salicina), siendo además poco tóxico y muy económico. En los protocolos desarrollados hemos evitado el empleo de metales nobles que encarecen el proceso y pueden dejar trazas de elementos tóxicos en los productos obtenidos. Además de minimizar la toxicidad de los aditivos utilizados, también hemos minimizado el coste energético de los protocolos desarrollados llevando a cabo todas las reacciones a temperatura ambiente (sin activación térmica) y sin activación fotoquímica. Estos parámetros están acordes con el desarrollo de metodologías ecológicamente sostenibles, siguiendo la tendencia actual de una química más verde. En el Capítulo I demostramos que el ácido salicílico podía catalizar la transformación de sales de diazonio formadas in situ a partir de aminas aromáticas a radicales arilo. En este caso el disolvente de la reacción fue el THF, observando la hidrodesaminación de las aminas aromáticas, presumiblemente por transferencia de un átomo de hidrógeno del disolvente al radical arilo. Además, el empleo de THF deuterado permitió preparar compuestos aromáticos deuterados de forma regioselectiva. En el Capítulo II aplicamos esta metodología para adicionar radicales arilo a enolacetatos (o enoléteres) y obtener α-arilcetonas, subestructura presente en muchos compuestos bioactivos y moléculas muy versátiles como precursores sintéticos. En el Capítulo III aplicamos nuestra metodología para generar radicales arilo a una arilación-lactonización de ácidos .alquenoicos. Las lactonas obtenidas son subestructuras recurrentes en productos naturales y fármacos. Por último, en el Capítulo IV el procedimiento desarrollado para generar radicales arilo se aplicó a la síntesis de arilfosfonatos de difenilo. Estos derivados organofosforados demostraron ser precursores sintéticos muy versátiles para obtener otros derivados de fósforo. En todos los casos llevamos a cabo estudios de optimización de las reacciones, estudios mecanísticos, exploramos el alcance y las limitaciones de las metodologías, así como demostramos algunas aplicaciones sintéticas de los productos obtenidos.