Caracterizacion molecular del proceso de muerte celular inducido por inhibidores de desacetilasas de histonas en lineas celulares tumorales

Resumen

En este trabajo se estudian los mecanismos de muerte celular programada o apoptosis inducida por inhibidores de desacetilasas de histonas. Estos fármacos tienen una importante actividad antitumoral, ya que se ha demostrado anteriormente que pueden inducir el bloqueo celular, apoptosis o diferenciación en un amplio número de líneas celulares tumorales. En este trabajo se demuestra que la tricostatina, un inhibidor específico de desacetilasas de histonas, induce apoptosis en todas las líneas quimiorresistentes empleadas, tanto si presentan quimiorresistencia intrínseca o adquirida, con o sin expresión de bombas de extrusión de fármacacos como la glicoproteína P. El efecto de la tricostatina sobre el ciclo celular varía según el modelo celular utilizado y se demuestra que los reguladores del ciclo celular p53, p16 y p21 no son mediadores universales del proceso de apoptosis inducido por los inhibidores de desacetilasas de histonas. Los resultados obtenidos muestran además que este proceso de muerte celular es dependiente de serín proteasas, aunque en algunos casos exista una participación de vías dependientes de caspasas. La mitocondria desempeña un papel principal en este proceso, con la liberación y translocación al núcleo de AIF y actividad serín proteasa de OMI/HtrA2. El tratamiento con tricostatina modifica la expresión de varios miembros de la familia Bcl-2, produciendo un balance a favor de los miembros pro-apoptóticos de esta familia. Cabe destacar la participación de Bax en este proceso. Por último, el efecto de tricostatina sobre la expresión de varios genes que participan en la respuesta celular al estrés en el retículo endoplasmático sugiere que los inhibidores de desacetilasas de histonas podrían desencadenar la activación de vías que preceden a la muerte celular a través de la liberación de calcio, interfiriendo así en el correcto funcionamiento del retículo endoplasmático.