Estudio de base poblacional sobre prevalencia de rinitis alérgica local (ral) en un área geográfica definida (comarca de l'alacantí)

Resum

Las enfermedades alérgicas se consideran una pandemia del siglo XXI y entre ellas la rinitis, que es una enfermedad inflamatoria de la mucosa nasal altamente prevalente, afecta a más del 20% de la población general y se caracteriza por síntomas nasales como rinorrea anterior/posterior, estornudos, obstrucción nasal y/o prurito nasal. Desde el punto de vista etiológico, la rinitis no infecciosa ha sido tradicionalmente clasificada como alérgica y no alérgica, su diagnóstico se ha basado en la historia clínica, respuesta a las pruebas cutáneas (PC) y niveles de sIgE (IgE específica) sérica a aeroalérgenos. Sin embargo, estudios recientes sugieren que éste enfoque es incompleto debido a que pacientes previamente diagnosticados de rinitis no alérgica (RNA) o rinitis idiopática (RI) podrían ser clasificados en la actualidad como rinitis alérgica local (RAL). En la práctica clínica habitual se diagnostican pacientes de RI al no presentar evidencias de atopia mediante pruebas cutáneas e sIgE sérica. El abordaje diagnóstico requiere una evaluación alergológica nasal más completa en todos los pacientes con una historia clínica sugestiva de RA pero con respuesta negativa a PC y anticuerpos sIgE, o en aquellos pacientes con una historia clínica discordante. El diagnóstico de RAL puede confirmarse en base a una respuesta positiva al TPN, la detección de sIgE nasal o ambos en ausencia de atopia sistémica. En estudios realizados recientemente, el 47-62.5% de los pacientes previamente diagnosticados de RNA o RI, actualmente se catalogan con un nuevo término: Rinitis alérgica local (RAL) o entopia, ya que a pesar de la respuesta negativa a aeroalérgenos en las PC y la sIgE sérica, varios estudios han demostrado que responden positivamente al Test de provocación nasal con alérgenos (TPNA) comunes incluyendo ácaros del polvo doméstico, polen de gramíneas y olivo, y posiblemente a otros alérgenos. Es fundamental la correcta diferenciación entre RAL y RNA para elegir la mejor opción terapéutica. Los pacientes con RAL podrían beneficiarse de tratamiento específico con inmunoterapia como se ha evidenciado en estudios realizados por Rondon y colaboradores. Estos hallazgos nos conducen a la necesidad de ampliar los conocimientos y realizar una evaluación más adecuada y completa en pacientes de nuestra zona con estudio alergológico inicial negativo mediante pruebas cutáneas e sIgE sérica, realizando un protocolo diagnóstico en el que se incluya el test de provocación nasal, lo cual nos permitirá establecer la prevalencia de RAL en un área determinada, conocer sus características clínico-epidemiológicas y elegir el tratamiento más adecuado en cada caso. En este trabajo de tesis se planteó como objetivo principal determinar la prevalencia de Rinitis Alérgica Local (RAL) en un área geográfica definida (Comarca de L’Alacantí), por medio de la realización de un protocolo diagnóstico que incluye el test de provocación nasal con alérgenos, en pacientes con clínica sugestiva de etiología alérgica pero con pruebas cutáneas e sIgE sérica negativas. Como objetivos secundarios se plantearon los siguientes: evaluar la respuesta al test de provocación nasal con alérgenos en pacientes con síntomas sugestivos de rinitis alérgica pero con pruebas cutáneas e sIgE sérica negativas a aeroalérgenos habituales, estudiar las características demográficas y clínicas de los pacientes con rinitis alérgica local, comparando con los pacientes que resultan negativos al test de provocación nasal y determinar los alérgenos implicados en la rinitis alérgica local y establecer su frecuencia. Estudio transversal, observacional y descriptivo, en el cual se incluyeron inicialmente 96 pacientes que acudieron a la consulta del Servicio de Alergología del Hospital General Universitario de Alicante, remitidos por síntomas de rinitis como motivo principal de consulta, desde noviembre de 2014 hasta diciembre de 2016, con resultado negativo en las pruebas cutáneas y en la determinación de sIgE sérica a aeroalérgenos habituales, a quienes, previo consentimiento informado, se les realizó el test de provocación nasal con alérgenos (elección del alérgeno/s de acuerdo a probabilidad clínica en cada caso: Dermatophagoides pteronyssinus, alternaria, epitelio de perro y/o gato, polen de salsola, polen de ciprés, polen de olivo, polen de gramíneas). Se excluyeron un total de 16 pacientes: 7 pacientes por hiperreactividad nasal, 8 pacientes con alteraciones estructurales evidenciadas en la exploración por Otorrinolaringología (ORL) como poliposis nasal (2 pacientes), alteración estructural derivada del consumo de cocaína (1 paciente) y desviación septal/espolón nasal (5 pacientes), y un paciente con epistaxis muy frecuente y uso crónico de vasoconstrictor nasal. Se calcula el tamaño muestral para estimar una prevalencia, asumiendo un valor esperado del 69,62%. Se fija el error tipo I en un 5% y la precisión en un 10%. Con estos parámetros la muestra requerida es de 80 pacientes para el objetivo propuesto. Durante la realización de la historia clínica se recogieron los siguientes datos demográficos y clínicos: sexo, edad, antecedentes familiares de atopia, tabaquismo, frecuencia de los síntomas y su carácter estacional o perenne, edad de comienzo de los síntomas, años de evolución, comorbilidad o asociación a otras enfermedades (conjuntivitis, asma bronquial), ocupación laboral, características de la vivienda (convivencia con animales, zonas de humedad, alfombras, etc.) y se realizó el cuestionario de calidad de vida ESPRINT 15. Se realizaron pruebas mediante técnica de prick-test según las normas de la Academia Europea de Alergología e Inmunología Clínica (EAACI), con extractos estandarizados en unidades biológicas y utilizando lancetas especiales para pruebas cutáneas. Se realizó la determinación de IgE total por medio de un inmunoensayo automatizado de electroquimioluminiscencia en el sistema COBAS e602 de la casa ROCHE (Alemania) y de IgE específica (sIgE) sérica a los neumoalérgenos habituales mediante fluoroenzimoinmunoanálisis automatizado: ImmunoCAP, realizado en el PHADIA 250 de la casa ThermoFisher Scientific (USA), en todos los pacientes incluidos en el estudio. Se utilizó la rinometría acústica para valorar la respuesta de cada paciente al test de provocación nasal. Es un método objetivo, sencillo y rápido que permite medir las dimensiones de la cavidad nasal. La técnica, basada en el análisis de la reflexión del sonido, permite el cálculo de las áreas de sección transversa y el volumen de toda la fosa nasal, o de cualquier segmento que interese estudiar, en función de la distancia desde la narina. El test de provocación nasal es la prueba diagnóstica oro (Gold standard) para el diagnóstico de RAL. La realización del test con un alérgeno (TPN-S) es una herramienta segura que ha demostrado alta sensibilidad, especificidad y reproducibilidad, sin embargo, implica un alto consumo de tiempo y recursos debido a que una primera visita requiere al menos 2 horas y es recomendable una segunda visita tras 24 horas para valorar respuesta tardía. Además, varios alérgenos estacionales/perennes pueden estar involucrados siendo conveniente dejar un intervalo de tiempo al menos semanal entre cada prueba (136). Un nuevo protocolo de pruebas de provocación nasal específicas que ha demostrado su reproducibilidad, eficacia diagnóstica, seguridad y reducción del número de visitas hasta el diagnóstico, es la provocación nasal con múltiples alérgenos (TPN-M) en una sola sesión, administrados de forma secuencial y en dosis única, a intervalos de 15 minutos. Se ha demostrado una alta concordancia con el TPN-S, descartando un efecto irritante, sin resultados falsos negativos ni falsos positivos (136). El TPN-M esta indicado, fundamentalmente, en el diagnóstico diferencial entre rinitis no alérgica y rinitis alérgica local y es el protocolo que se ha utilizado en el presente trabajo. El intervalo de aplicación de los alérgenos puede variar entre 15 a 60 minutos, y para evitar el efecto cebador entre diferentes pruebas de provocación nasal debe existir como mínimo una semana de intervalo. Es necesaria la administración del diluyente de forma basal para valorar el posible efecto irritante que podría alterar los resultados de la prueba. En el presente trabajo se realizó el TPN múltiple, comenzando por valorar los síntomas basales del paciente al llegar a la consulta, por medio de una Escala Visual Analógica (EVA) del 0-10 y asignando una puntuación del 0-3 para cada uno de los síntomas. Se realizó una medición basal por medio de la rinometría acústica y se procedió al lavado nasal con suero fisiológico, tras el cual se evaluó nuevamente los síntomas y la medición objetiva con la rinometría. Se tomaron en cuenta las recomendaciones para la realización del TPN con alérgenos y los criterios de positividad descritos por el Comité de Rinoconjuntivitis de la Sociedad Española de Alergología e Inmunología Clínica (SEAIC). En los pacientes que no tuvieron respuesta de hiperreactividad nasal inespecífica tras el lavado con suero fisiológico, se prosiguió a la aplicación de los alérgenos del menos probable al más probable en cada caso, con intervalos de 15 minutos. Teniendo en cuenta las características de la aerobiología en la zona del mediterráneo, concretamente en la Comarca de L`Alacantí, se seleccionó un panel de alérgenos para los pacientes con clínica perenne: ácaros, alternaria, caspa de perro y/o gato (en caso de exposición en domicilio) y salsola, destacando que éste último se incluyó en este panel por sus características especiales de polinización intermitente y con carácter muy aerovolátil en el tiempo, lo cual hace que muy frecuentemente los pacientes presenten clínica en varias épocas del año. En el caso de los pacientes con síntomas en primavera, se incluyó el polen de gramíneas y olivo, y para la clínica invernal, el polen de ciprés. En los pacientes que resultaron negativos todos los alérgenos testados, se reevaluó tras 1 hora de la aplicación del último alérgeno. El TPN se consideró positivo cuando el paciente presentaba un incremento igual o mayor al 30% en la EVA de síntomas y/o una disminución del volumen 2-6 cm superior al 25% respecto al volumen obtenido tras el lavado nasal. Se tomaron muestras de exudado nasal de forma basal, tras obtener una respuesta positiva a los 15 minutos y tras 1 hora, también en el caso de los pacientes con respuesta negativa tras los 15 minutos pero con respuesta positiva tras 1h (respuesta inmediata en ambos casos), se procesaron y almacenaron adecuadamente según protocolo en el biobanco del HGUA para poder utilizarlas en futuros proyectos de investigación con el objetivo de valorar IgE específica nasal y mediadores inflamatorios. Con respecto al análisis estadístico, las variables cualitativas fueron descritas mediante frecuencias absolutas y relativas, mientras que se utilizaron medias y desviaciones estándar para las cuantitativas. Para determinar asociaciones entre el diagnóstico y el resto de variables, se aplicaron pruebas basadas en la Chi cuadrado (Pearson y Fisher) y de la t de student. Todos los análisis se realizaron con un error tipo I del 5% y de cada parámetro relevante se calculó su intervalo de confianza asociado. Los paquetes estadísticos empleados para los cálculos fueron IBM SPSS Statistics 24 y Epidat 3.1. Tras realizar el Test de provocación nasal múltiple con alérgenos en la muestra de 80 pacientes (con elección de los alérgenos de acuerdo a la probabilidad clínica en cada caso perenne/estacional: Dermatophagoides pteronyssinus, alternaria, epitelio de perro y/o gato, polen de salsola, polen de ciprés, polen de olivo, polen de gramíneas), se evaluó la respuesta a los 15 minutos de la aplicación de cada alérgeno y tras 1 hora de la aplicación del último alérgeno testado/alérgeno positivo. Del total de la muestra, 21 pacientes resultaron positivos al test de provocación nasal. De los 21 pacientes positivos al TPN, 11 (13,75%, IC 95%: 6,20-21,30) resultaron positivos al test de provocación nasal tras 15 minutos de la aplicación de un alérgeno, 6 pacientes (7,5%, IC 95%: 1,73-13,27%) resultaron positivos tras 15 minutos de la aplicación de un alérgeno y también al realizar una segunda valoración por EVA y rinometría acústica tras 1 hora de la aplicación, 4 pacientes (5%, IC 95%: 0,22-9,78%) obtuvieron respuesta positiva tras 1 hora de la aplicación del último alérgeno testado, considerándola como respuesta inmediata en todos los casos. De acuerdo a estos resultados se determina la prevalencia de Rinitis Alérgica Local en un 26,25% (IC 95%: 16,61-35,89%). El análisis de las características demográficas, clínicas y de comorbilidad, aportó resultados interesantes: Se observó que la mayoría de pacientes con RAL pertenecen al sexo femenino (80,95%). El predominio de mujeres en la RAL ha sido descrito previamente por Rondon y cols. La edad media de los sujetos con RAL fue de 32,38 años + 10,63. La edad media de los sujetos con RNA fue mayor que la de los sujetos con RAL (39,59 + 12,91). Estos resultados mostraron diferencias estadísticamente significativas (p=0,016). En estudio previo realizado por Rondon y cols. se obtuvieron datos equiparables a los del presente estudio, los cuales mostraron una edad media menor en los pacientes con RAL comparativamente con la de sujetos con RNA (RAL: 29,51 + 12,47 / RNA: 41,83 + 15,19). Con respecto a la edad de inicio de los síntomas de rinitis, no se observaron diferencias estadísticas significativas, pero también se objetivó en el grupo de pacientes con RAL una menor edad de inicio comparativamente con los sujetos con RNA (RAL: 25,29 + 10,21 / RNA: 31,03 + 13,79). La mayor parte de pacientes con RAL manifestaron tener antecedente familiar de atopia (52,3%) y en el grupo de sujetos con RNA la mayoría no los presentaban (61,02%). Aunque no se objetivó diferencia estadística, el hecho de que en el grupo de RNA predominen sujetos sin antecedente familiar de atopia ya ha sido previamente descrito. El perfil clínico de los pacientes con RAL se caracterizó por un predominio de síntomas persistentes (90,48%), que al compararlo con el perfil de síntomas del grupo de pacientes con RNA, se objetivó diferencias estadísticamente significativas. En cuanto a la intensidad de los síntomas, la mayoría de los sujetos con RAL manifestaron rinitis moderada y grave (47,61% en cada grupo), y en el grupo de pacientes con RNA predominó la clínica leve (35,59%) y moderada (52,4%), con una minoría de sujetos con rinitis grave (11,86%). El análisis de datos mostró diferencias estadísticamente significativas (p=0,001) y corroboró los hallazgos en estudio previo, el cual describió un perfil clínico con predominio de síntomas moderados-graves en el grupo de pacientes con RAL. De acuerdo al criterio principal de selección de los pacientes: clínica sugestiva de rinitis alérgica pero con resultado negativo en pruebas cutáneas e sIgE sérica a alérgenos ambientales habituales en nuestro medio, llama la atención que la mayoría de pacientes refirió clínica perenne (90%), esto condicionó que a éste gran grupo se debía realizar el test de provocación con alérgenos perennes, y en la minoría (10%) seleccionar los alérgenos estacionales correspondientes de acuerdo a los pólenes comunes de nuestra zona. El amplio predominio de pacientes con clínica perenne concuerda con las características climatológicas y la aerobiología propia tan diversa del área mediterránea, concretamente de la Comarca de L’Alacantí, lo cual condiciona un mayor riesgo de polisensibilización comparativamente con otras regiones de la península ibérica. Aquí, es de interés mencionar que la salsola kali se incluyó en el panel de alérgenos perennes, ya que éste tipo de amarantácea con alta prevalencia en nuestro medio, tiene unas características especiales como lo es la posibilidad de polinizar de forma intermitente durante casi todo el año, con algunos picos estacionales, pero con una capacidad de permanecer en el ambiente prácticamente en todas las épocas del año, implicando que en un amplio grupo de pacientes con rinitis alérgica sistémica observamos con alta frecuencia síntomas a lo largo de todo el año. Con respecto al hábito tabáquico, la mayoría de pacientes, tanto en el grupo de pacientes con RAL como en el de RNA, eran no fumadores, siendo un poco mayor la proporción en el grupo de RNA (61,90% / 72,88%). Los pacientes con RAL frecuentemente presentan comorbilidad, siendo su principal asociación el asma, la conjuntivitis, o la rinosinusitis crónica con/sin poliposis nasal. Los pacientes con RAL manifiestan frecuentemente síntomas oculares. Se ha demostrado la existencia de una respuesta alérgica a nivel local ocular por medio de test de provocación conjuntival específico y determinación de sIgE en secreciones oculares. En nuestro estudio, la mayoría de los pacientes con RAL (61,9%) presentaban conjuntivitis asociada. En el 31-47% de los pacientes con RAL puede presentarse asma asociada. La evidencia sugiere una superposición entre asma atópica y no atópica, diversos estudios sugieren que la IgE puede tener un papel importante en el asma no atópico y que puede generarse en la mucosa bronquial de forma similar a lo que ocurre en la mucosa nasal de los pacientes con RAL. En un estudio reciente se ha demostrado la producción local de IgE en pacientes con asma no atópico y la capacidad de esta IgE para reconocer antígenos para D. pteronyssinus. Campo y cols. han descrito una respuesta positiva a la provocación bronquial con D. pteronyssinus en 8/16 pacientes con RAL confirmada, observándose un incremento del número de eosinófilos y basófilos en esputo. En el presente trabajo, llama la atención que en la muestra total la prevalencia de asma ya es baja y por lo tanto puede explicar el bajo porcentaje de asociación de asma con RAL en nuestro estudio. Otro factor a tener en cuenta es la menor respuesta al TPN con epitelios y alternaria alternata, los cuales suelen estar frecuentemente asociados con clínica bronquial. Con respecto a los alérgenos implicados en la etiología de RAL en la población de la Comarca de L’Alacantí, es de resaltar el predominio de TPN positivo a ácaros (28,57%) y a salsola (23,81%) y además, dos pacientes (9,53%) obtuvieron resultado positivo a ambos alérgenos. De los 8 pacientes con clínica estacional, 2 (25%) fueron positivos al TPN y 6 (75%) negativos. Cabe resaltar que de los 4 pacientes con clínica primaveral, ninguno fue positivo a gramíneas ni a olivo. De los 2 pacientes con clínica invernal, 1 resultó positivo al ciprés tras 1hora de su aplicación, y de los 2 pacientes con clínica invernal-primaveral, 1 fue positivo a los 15 minutos de la aplicación del ciprés, siendo negativo a la aplicación inicial de olivo y gramíneas, y el otro paciente fue negativo a los tres alérgenos. Aquí, es importante destacar que el hecho de que en la muestra total de pacientes con PC e sIgE negativas, unos pocos sujetos referían síntomas estacionales, puede indicar que probablemente en nuestra zona los sujetos con clínica estacional son diagnosticados en alto porcentaje de rinitis alérgica sistémica. Teniendo en cuenta los resultados descritos, esta tesis doctoral aporta datos de prevalencia y las características clínico demográficas de una patología de difícil diagnóstico en la práctica clínica diaria como lo es la RAL. Es importante obtener más datos epidemiológicos fiables que puedan extrapolarse a la población general. El progreso en los últimos años de la evidencia de una respuesta alérgica local en pacientes sin atopia sistémica, plantea la necesidad de continuar con la realización de estudios respecto a prevalencia e incidencia en adultos y niños, la influencia de la carga alergénica en la producción de la enfermedad, la participación conjuntival y de vía aérea baja, la efectividad del tratamiento farmacológico y de la inmunoterapia específica.