Estudio y aplicación de organocatalizadores derivados de (tio)urea en transformaciones orgánicas enantioselectivas de interés

Resumen

INTRODUCCIÓN Con el interés creciente por llevar a cabo química sostenible, desde hace unos años la química orgánica está cambiando hacia el desarrollo de nuevos métodos de síntesis enantioselectivos y de alto rendimiento, mediante procedimientos de naturaleza catalítica. Hasta hace poco, los catalizadores empleados para tal efecto pertenecían a dos grupos: (a) complejos de metales de transición y (b) enzimas, pero la elevada toxicidad de los metales y la gran especificidad de las enzimas, los ha limitado considerablemente. Para solventar este problema, ha surgido recientemente un tercer tipo de catalizadores complementarios, que se encuentra entre ambos y a los que se les conoce con el nombre de organocatalizadores. Surge de esta manera, un nuevo tipo de catálisis, la organocatálisis asimétrica, la cual puede definirse como el empleo de sustancias orgánicas sencillas quirales para la activación de los sustratos. Su llegada proporcionó una nueva perspectiva de la catálisis debido al potencial ahorro en costes, tiempo y energía, además de un procedimiento experimental más sencillo, y una reducción de residuos químicos. La ausencia de metales en las reacciones hace a esta metodología muy interesante desde el punto de vista de la mitigación del impacto ambiental y hace que sea especialmente interesante para llevar a cabo transformaciones químicas para la preparación de productos farmacéuticos. DESARROLLO TEÓRICO Entre los numerosos tipos de organocatalizadores existentes, este trabajo se enmarcará en el empleo de catalizadores que actúan mediante la formación de enlaces de hidrógeno. Fundamentalmente, se usarán derivados de tioureas ya que la fuerte actividad de formación de enlaces de hidrógeno que poseen las hacen capaces de interaccionar con el sustrato de la reacción haciendo que las reacciones tengan lugar en un entorno quiral, favoreciendo así la aproximación del nucleófilo y del electrófilo preferentemente por una de las caras consiguiéndose productos enantioméricamente enriquecidos. El nexo de unión entre cada una de las transformaciones que va a ser estudiado, además de los organocatalizadores, es el sustrato de partida empleado. En todas ellas se emplearán nitroalquenos, ya que constituyen uno de los aceptores Michael más atractivos en síntesis orgánica tanto por su versatilidad, como por poder ser fácilmente transformados en una amplia gama de funcionalidades. Así, debido a la experiencia de nuestro grupo de investigación en el empleo de tioureas como organocatalizadores y a la capacidad de estas moléculas para activar grupos nitro como ya ha sido propuesto por varios autores anteriormente, decidimos explorar y estudiar dichas estructuras a lo largo de este trabajo, en otras reacciones de interés. Por tanto, el proyecto para esta tesis doctoral se sustentará en el desarrollo de nuevos métodos organocatalíticos para la obtención de productos de interés biológico, utilizando para ello catalizadores que actúan mediante la formación de enlaces por puentes de hidrógeno, fundamentalmente derivados de tiourea. En base a ello, se evaluará la aplicabilidad de dichos catalizadores en tres transformaciones orgánicas de interés como son: i) adición Michael, ii) alquilación de Friedel-Crafts, iii) adición aza-Michael; empleando nitroalquenos como aceptores Michael. El objetivo principal de este trabajo es el desarrollo de una nueva metodología organocatalítica y enantioselectiva para cada una de las reacciones anteriormente citadas que permita la obtención de los correspondientes productos finales con altos rendimientos y elevada enantioselectividad. Además, puesto que la organocatálisis pretende tanto el desarrollo como la mejora de procesos químicos desde un punto de vista medioambiental, se va a intentar contribuir con la química sostenible, llevando a cabo procesos químicos donde se minimice la generación de residuos, especialmente metálicos, que puedan además, contaminar el producto final. Para que dichos estudios puedan hacerse de forma extensa y completa, se llevará a cabo, en primer lugar, la síntesis de una gran variedad de organocatalizadores (tio)ureas quirales. El estudio de cada uno de los procesos se basará en: i) Adición Michael de dialquilfosfitos a nitroalquenos: obtener ß-nitrofosfonatos enantioméricamente enriquecidos, los cuales son precursores a su vez de ácidos ß-amino fosfónicos útiles desde el punto de vista sintético y biológico. ii) Reacción de alquilación de Friedel-Crafts: conseguir un sistema catalítico mejorado que permita obtener un aumento de la reactividad y de la enantioselectividad de la reacción de adición de indoles a nitroalquenos sin que se vea afectada la simplicidad operacional, ni el coste del proceso. Los productos finales de esta reacción son precursores directos de compuestos con actividad biológica como lo son las triptaminas y las ß-tetrahidrocarbolinas. iii) Adición aza-Michael de hidrazidas a nitroalquenos: desarrollar una metodología catalítica pionera para la obtención de valiosos productos enantioméricamente enriquecidos como las ß-nitrohidrazidas resultantes, que poseen actividad antimicrobial o para la preparación de 1,2-diaminas ópticamente activas de forma rápida y sencilla. CONCLUSIÓN En el transcurso de esta tesis doctoral se ha conseguido: - Estudiar la eficiencia de distintas (tio)ureas como posibles catalizadores orgánicos en el desarrollo de nuevas reacciones catalíticas. - Optimizar las condiciones de reacción mediante el estudio de los distintos parámetros que puedan afectar a la enantioselectividad y reactividad de la misma. - Extender la aplicabilidad de nuestro proceso, una vez optimizado, llevando a cabo la reacción sobre diferentes sustratos pertenecientes a la misma familia de aquel ensayado como modelo. - Deducir el modo de activación del sistema catalítico, lo que podrá permitir el entendimiento y la mejora de procesos similares futuros. - Obtener la configuración absoluta de los productos finales de reacción. - Caracterizar y separar por HPLC los aductos finales de las reacciones para su identificación y para conocer su pureza óptica. BIBLIOGRAFÍA (a) Asymmetric Organocatalysis (Eds.: A. Berkessel, H. Gröger), Wiley-VCH, Weinheim, 2005; (b) Enantioselective Organocatalysis (Ed.: P. I. Dalko), Wiley-VCH, New York, 2007; (c) Comprehensive Enantioselective Organocatalysis (Ed: P. Dalko), Wiley-VCH; Weinheim, 2013. Y REFERENCIAS AHÍ CITADAS