Síntesis de inhibidores de glicosidasas y análogos estructurales

Zusammenfassung

Los iminoazúcares son derivados de carbohidratos en los que el oxígeno endocíclico ha sido sustituido por un átomo de nitrógeno. Estos derivados, generalmente, muestran un poder inhibitorio de enzimas tipo glicosidasa, responsables de la ruptura de enlaces glicosídicos. La posibilidad de contar con derivados capaces de inhibir esta familia de enzimas es de un elevado interés para el desarrollo de fármacos contra un gran número de enfermedades en las que estos enzimas están implicados. Dentro de todos los iminoazúcares descritos en la literatura, se encuentra la familia de las pirrolidinas polihidroxiladas, que abarcan un amplio espectro de posibilidades estructurales. Las nitronas cíclicas de cinco miembros quirales enantiméricamente puras, son unos sustratos ideales para la preparación de derivados pirrolidínicos polisustituidos, ya que además de incluir el anillo de pirrolidina, presentan una reactividad muy atractiva que permite una alta funcionalización de los anillos, así como una gran diversidad estructural en la nitrona cíclica de partida. Se han preparado diferentes tipos de estructuras pirrolidínicas, empleando en todos los casos, como primera etapa una adición nucleófila a una nitrona cíclica. Se han utilizado diferentes nucleófilos de diferente naturaleza, obteniendo de esta manera un gran surtido de iminoazúcares que contienen un anillo de pirrolidina, diversamente sustituidos o integrados dentro de sistemas bicíclicos. Los nucleófilos empleados han sido derivados de alcoximetillitio, para la preparación de 2-hidroximetilpirrolidinas, entre las que se encuentran algunos compuestos naturales; reactivos cianurados para la preparación de 2-aminometilpirrolidinas; organometálicos de vinilo, con los que además de realizar un estudio mecanístico de la adición nucleófila, se ha preparado la pirrolizidina natural hiacintacina A2; organometálicos de alilo para la obtención de 2-propilpirrolidinas sustituidas, sistemas indolizidínicos, así como un derivado de 9-nortropano; y finalmente organometálicos de fenilo para la preparación de 2-arilpirrolidinas, entre ellas, radicamina B. Los métodos sintéticos desarrollados permiten la preparación de este tipo de derivados de una manera completamente estereoselectiva y con altos rendimientos.