"Implicación de la tirosín quinasa Src en la adquisición de la hormonoindependencia en tumores de mama"

Resumen

El trabajo presentando en esta Tesis Doctoral surge de la necesidad de identificar los mecanismos moleculares implicados en la transición de un fenotipo hormonodependiente a otro hormonoindependiente en carcinoma humano de mama. En concreto, el objetivo general de este trabajo es aclarar la relación entre la quinasa Src, el ERalpha y la adquisición de un fenotipo hormonindependiente dentro del contexto de los tumores de mama. Para ello se han planteado los siguientes objetivos específicos: 1.Generar y caracterizar un modelo de estudio adecuado a partir de las células de carcinoma de mama humano MCF7 2.Estudiar la expresión y actividad del ERalpha como principal regulador de la respuesta a hormonas tanto en el nuevo modelo celular como en las células MCF7. 3.Descubrir los posibles mecanismos que expliquen los fenómenos encontrados. 4.Estudiar la proliferación en función de la dependencia de estrógenos de los diferentes modelos celulares. Como modelo de estudio se ha generado una nueva línea celular mediante transfección estable de las células MCF7 parentales con un mutante constitutivamente activo de la quinasa Src. Dicha línea celular, denominada MCF7src, permite evaluar el papel de la quinasa Src en la adquisición de un fenotipo hormonoindependiente, así como su efecto en la regulación de la expresión y actividad del receptor de estrógenos alpha. Dicha situación, en la cual la quinasa está presente de manera constitutivamente activa, pero no excesivamente sobreexpresada, es una de las condiciones típicas en las que se presenta el cáncer de mama. Los resultados y conclusiones obtenidos con el presente trabajo son: -La línea celular MCF7src expresa de manera estable la isoforma constitutivamente activa Y534F de la quinasa Src. -Esta línea presente una actividad del ERalpha disminuida. -La expresión de la quinasa provoca una acumulación de la proteína del ERalpha en las células MCF7src. Este