Historia natural y progresión de la infección por vih

Resumen

La tesis doctoral se compone de cuatro artículos originales que estudian la historia natural y la progresión de la infección por VIH. La introducción comienza con una revisión de la epidemiología de la infección por VIH/SIDA en España, centrándose en las tendencias de la epidemia de VIH/SIDA, la infección por VIH en el colectivo de usuarios de drogas inyectadas y la relevancia del sexo y género en el estudio de la progresión de la infección por VIH. En la segunda parte de la introducción se describe la contribución de los estudios de cohortes en el estudio del período de incubación del VIH/SIDA y de la supervivencia desde la seroconversión, los cofactores y marcadores de la progresión de la enfermedad y explora cómo evaluar la efectividad individual y poblacional de las terapias. En la tercera parte se presenta una revisión de los métodos analíticos que se han utilizado en la investigación en VIH para dar respuesta a las preguntas previas, proporcionando una descripción detallada de los principales sesgos que pueden afectar a los estudios de cohortes, distinguiendo entre aquéllos que son comunes a todos los estudios de cohortes (ej. sesgos derivados de la falta de observación del evento que determina el origen y/o del evento de interés) y aquéllos específicos de las cohortes de seroprevalentes o de seroconvertores. Los principales objetivos de esta tesis son estudiar la progresión de la infección por VIH en el colectivo de usuarios de drogas inyectadas en España y evaluar las diferencias por sexo en la progresión de la infección por VIH. Específicamente, el objetivo del primer artículo titulado Impact of hepatitis C infection on long-term mortality of injecting drug users from 1990 to 2002: differences before and after HAART, es estudiar el impacto de la infección por VIH y por el virus de la hepatitis C en la mortalidad a largo plazo de los usuarios de drogas inyectadas. El objetivo del segundo artículo titulado Effect of education on overall and cause-specific mortality in injecting drug users, according to HIV and introduction of HAART, es evaluar el impacto del nivel educativo en la mortalidad global y por causa específica de los usuarios de drogas inyectadas, según infección por VIH e introducción de la terapia antiretroviral de gran actividad (TARGA). El objetivo del tercer artículo, titulado Delay in the initiation of HAART, poorer virological response, and higher mortality among HIV-infected injecting drug users in Spain, es analizar diferencias por categoría de transmisión en el acceso e inicio de la terapia antiretroviral de gran actividad, en la respuesta virológica a TARGA, y en la supervivencia desde SIDA. Y el objetivo del cuarto artículo titulado Gender differences in HIV progression to AIDS and death in industralized countries: slower disease progression following HIV seroconversion in women, es evaluar diferencias por sexo en la progresión de la infección por VIH antes y después de la introducción de la terapia antiretroviral de gran actividad. La sección de Métodos comienza con una descripción (diseño, sujetos y recogida de datos) de los tres estudios de cohortes que se han utilizado en la tesis: estudio de cohortes de base poblacional de usuarios de drogas inyectadas reclutados en alguno de los 3 Centros de Información y Prevención del SIDA (CIPS) de la Comunidad Valenciana entre 1987 y 1996 (artículos 1 y 2); una cohorte multicéntrica de base hospitalaria de pacientes infectados por VIH atendidos en 10 hospitales españoles entre Enero de 1997 y Diciembre de 2003 (artículo 3); y una colaboración de 23 estudios de cohortes de seroconvertores de 15 países europeos, Australia y Canadá (CASCADE: Concerted Action on SeroConversion to AIDS and Death in Europe) (artículo 4). En segundo lugar, se presenta una descripción de las estrategias de seguimiento y cruce con Registros Externos. Y, en tercer lugar, se presenta una descripción detallada de los métodos analíticos que se han utilizado en cada uno de los cuatro artículos. A modo de resumen, se utilizaron modelos de regresión de Poisson para estudiar tanto el impacto de la infección por VIH/VHC como el del nivel educativo en la mortalidad a largo plazo global y por causa específica. Se utilizaron curvas de Kaplan-Meier y modelos proporcionales de Cox para estudiar diferencias por categoría de transmisión en el inicio de TARGA, supresión virológica y supervivencia desde SIDA. Se utilzaron modelos proporcionales de Cox, dentro de un marco de riesgos competitivos, usando la extensión propuesta por Fine and Gray, para evaluar diferencias por sexo en el tiempo desde la seroconversión al VIH a muerte, a SIDA y a cada primera enfermedad definitoria de SIDA o muertes sin SIDA, antes y después de 1997. El período calendario se utilizó como un proxy de la disponibilidad de TARGA en España y en los países industrializados, y se modelizó como una variable cambiante en el tiempo para estimar su efectividad poblacional en relación a las diferentes variables resultado estudiadas. Todos los modelos se ajustaron por variables conufusoras y se evaluó la modificación del efecto. Se consideró la entrada reterdada,la estratificación por centro y la necesidad de utilizar métodos robustos para el cálculo de intervalos de confianza. Los principales resultados se pueden resumir como sigue: En el primer artículo se ha mostrado que antes de 1997, los individuos VIH+/VHC+ tenían un riesgo de muerte cinco veces mayor que el de los individuos VIH-/VHC-; despues de 1997, la diferencia se reduce, observándose un riesgo de muerte que es tres veces superior. La mono-infección por el VHC no se asoció a un incremento significativo del riesgo de muerte ni antes ni después de 1997 comparado con los individuos no infectados por ninguno de los dos virus. A partir de 1997, en comparación con los años previos, se observaron incrementos en la mortalidad en los individuos no infectados y monoinfectados por VHC, una reducción del 20% en los individuos coinfectados por los dos virus. Los principales resultados del segundo artículo son que los usuarios de drogas inyectadas con estudios universitarios tienen un menor riesgo de muerte que los individuos sin estudios: esta diferencia es mayor después de 1997 que antes de 1997. A partir de 1997, comparado con los años previos, se observa una reducción en el riesgo de muerte por SIDA tanto en los individuos con bajo como con alto nivel educativo; sin embargo, sólo los individuos con alto nivel educativo experimentan una reducción en la mortalidad relacionada con el uso de drogas. En el tercer artículo se ha mostrado que entre los individuos naive a tratamiento antiretroviral, los usuarios de drogas inyectadas tienen una probabilidad de iniciar TARGA un 33% menor que la de los hombres homo/bisexuales; sin embargo, no se observan diferencias por categoría de transmisión entre los individuos que han iniciado previamente un tratamiento antiretroviral. Los usuarios de drogas inyectadas tienen una menor respuesta virológica a TARGA que los hombres homo/bisexuales, ajustado por carga viral basal, diagnóstico de SIDA y tratamiento previo. El riesgo de muerte desde el diagnóstico de SIDA es dos veces y media mayor entre los usuarios de drogas que entre los hombres homo/bisexuales. Entre los pacientes que acceden a la red hospitalaria, los usuarios de drogas inyectadas tienen un menor acceso a TARGA, una peor respuesta virológica y una mayor mortalidad desde el diagnóstico de SIDA. En el cuarto artículo se muestra cómo antes de 1997 no hay diferencias por sexo en el riesgo de SIDA y muerte; sin embargo, a partir de 1997, las mujeres tienen menor riesgo de SIDA y muerte que los hombres. Además, en este periodo, las mujeres experimentan un menor riesgo que los hombres para el complejo de demencia del SIDA, la tuberculosis, el sarcoma de Kaposi y los linfomas. La Discusión comienza poniendo los resultados en el contexto de la literatura existente. A partir de los resultados del primer artículo, se puede concluir que la coinfección por VIH/VHC ha tenido un gran impacto en la mortalidad de los usuarios de drogas inyectadas. Después de 1997, la mortalidad aumenta en los individuos monoinfectados por el VHC y disminuye entre los individuos coinfectados por los dos virus. La principal conclusión del segundo artículo es que independientemente de la infección por VIH, el bajo nivel educativo se asocia a una mayor mortalidad entre los usuarios de drogas inyectados, siendo el impacto mayor a partir de 1997. El nivel educativo tiene un papel protector para la mayoría de las causas de muerte, aunque no puede atribuirse por completo al acceso y uso de TARGA, no pudiendose descartar el papel de otras intervenciones de reducción de daños. La principal conclusión del tercer artículo es que los individuos VIH-positivos infectados por uso de drogas inyectadas tienen una menor probabilidad de iniciar TARGA, una menor respuesta virológica y una mayor mortalidad desde SIDA que los hombres infectados por contacto sexual. Además, se ha detectado una interacción relevante y estadísticamente significativa: entre los individuos que han iniciado tratamiento antiretroviral, no hay diferencias por categoría de transmisión en el inicio de TARGA. Sin embargo, entre los que no han iniciado tratamiento antiretroviral, los usuarios de drogas inyectadas tienen una menor probabilidad de iniciar TARGA comparado con los hombres homo/bisexuales. Esto puede estar reflejando una selección de los usuarios de drogas inyectadas que han abandonado el consumo de drogas y que son, por tanto, candidatos para iniciar TARGA. Desafortunadamente, no hay datos sobre el consumo activo de drogas. Por esto, sería necesario extender los programas para asegurar el acceso y la adherencia de los usuarios a TARGA y considerar el tratamiento para la adicción a las drogas como parte integral del tratamiento para la infección por VIH. La conclusión del cuarto artículo es que las mujeres tienen mayor supervivencia desde la seroconversión que los hombres y que a partir de 1997 también tienen un menor riesgo de SIDA y de mortalidad no SIDA. Mientras la supervivencia también es mejor antes de 1997, las diferencias son significativas únicamente a partir de 1997, sugiriendo un mayor impacto de las intervenciones en salud en las mujeres. Aunque no es posible discernir si hay base biológica en las diferencias observadas entre hombres y mujeres, nuestro estudio indica que, en poblaciones con acceso equitativo y universal al tratamiento antiretroviral de gran activdad, a partir de 1997 las mujeres infectadas por VIH progresan mejor que los hombres. En la segunda parte de la Discusión, se presenta una descripción de los diferentes aspectos metodológicos que pueden afectar a la validez interna y externa de los resultados, mostrando cómo estos aspectos se han manejado en los diferentes artículos. Finalmente, se presentan las 6 conclusiones que pueden derivarse de la investigación llevada en cabo en esta tesis doctoral.