Diastereoselective multicomponent [3+2] and [4+2] cycloadditions

Resumen

En la presente memoria se describe el trabajo realizado durante mis estudios de doctorado en el periodo de tiempo que comprende los años de 2015 a 2018. Todos los proyectos realizados han estado dedicados a la síntesis de heterociclos de 5 miembros y al menos un átomo de nitrogeno en reacciones de cicloadición 1,3-dipolar entre iluros de azometino y diferentes dipolarófilos, todo ello bajo la supervisión de los Profesores Carmen Nájera Domingo y José Miguel Sansano Gil en el Departamento de Química Orgánica de la Universidad de Alicante (España). La importancia de este tipo de reacciones es que permite obtener derivados de pirrolidinas, pirrolicidinas e indolicidinas, que pueden ser transformadas en otras sustancias cuya aplicación biológica y farmacéutica es ampliamente conocida. Además se trata de una metodología barata, rápida y que presenta buenos rendimientos y una elevada diastereoselectividad. Por ello, y junto con los antecedentes encontrados se decidió llevar a cabo este estudio en esta tesis doctoral. En el Capítulo 1 se ha estudiado la síntesis de nuevas indolicidinas polisustituidas por reacción de pipecolinato de alquilo, en una 1,3-DC multicomponente, con aldehídos y diferentes dipolarófilos. Se han podido aislar nuevos productos con rendimientos moderados a buenos y una buena o alta diastereoselección hacia el estereoisómero endo para el cinnamaldehído, en contra, se obtuvieron los peores resultados empleando otros aldehídos. Mientras tanto, para el ácido pipecólico, debido a la alta temperatura y al obstáculo menos estérico, se observó la estereomutación del dipolo, y se obtuvo una mezcla de hasta 4 diastereoisómeros. Por lo tanto, las nuevas indolicidinas descarboxiladas podían aislarse con rendimientos moderados a buenos. En el Capítulo 2 se han sintetizado nuevas pirrolidinas con un sustituyente de vinilo en la posición 2 a través de una ruta libre de metales multicomponente que emplea iluros de azometino inactivados derivados de iminas de alilamina donde la activación de CH se promovió con éxito a alta temperatura. La presencia de heterociclos en el resto imino que contiene un heteroátomo en la posición 2 dificulta el enfoque endo debido a los efectos esteroelectrónicos que favorecen la generación de exociclocuctos. Esta metodología puede implementarse como una síntesis alternativa del compuesto tricíclico 105, que muestra actividad inhibidora de la trombina, con un buen rendimiento global. En el Capítulo 3, se ha demostrado un ejemplo de periselectividad total en el multicomponente 1,3-DC o AAD de exo- o endo-4-nitroprolinatos de metilo enantiopuros en presencia de un dipolarophile y un aldehído α,β-insaturado. La presencia crucial de un grupo nitro en el heterociclo y la existencia o no de átomos de hidrógeno en la posición γ del aldehído determina la periselectividad hacia AAD o 1,3-DC, respectivamente. El control diastereomérico fue notable en el proceso [3+2] cuando se usó cinamaldehído y fue excelente en [4+2] cicloadiciones cuando se usaron aldehídos isomerizables α,β-insaturados.