Deep eutectic solventsà la carte solvents for cross-coupling reactions

Resumen

INTRODUCCIÓN Desde el Neolítico, la historia de la humanidad se ha caracterizado por la explotación de los recursos naturales en beneficio propio. Sin embargo, a partir de la Revolución Industrial, en el siglo XVIII, esta situación se vio incrementada hasta llegar a ser insostenible. Las consecuencias que esta situación ha provocado en el medio ambiente son tan acentuadas que incluso se ha propuesto una nueva era geológica, el Antropoceno. [1] Esta situación ha generado problemas tales como el cambio climático, haciendo despertar la consciencia de nuestra propia insostenibilidad. La producción industrial necesita volverse más eficiente (tanto desde un punto de vista de productividad, como ecológico), para conseguir satisfacer las necesidades de consumo actuales. Esta nueva tendencia hacia un desarrollo sostenible es aplicable a muchos aspectos de la vida moderna, no siendo la industria química una excepción. En 1991, el profesor Paul T. Anastas propuso el concepto de “Green Chemistry” (o Química Sostenible), recogiendo 12 principios básicos que todo proceso químico debería seguir de forma ideal.[2] A pesar de que cumplir todos estos principios puede resultar inabordable desde el punto de vista práctico, algunos de estos aspectos deben ser tratados de forma urgente. Entre ellos, y dada la crisis derivada de la escasez de las fuentes fósiles, destaca el uso de materias primas renovables. Al aplicar estos principios a la Química Orgánica, y más concretamente a la industria farmacéutica, se identifica rápidamente un problema en el uso de disolventes orgánicos volátiles. La industria farmacéutica, así como las relacionadas con ella, son el motor principal de la investigación en Síntesis Orgánica. No obstante, la mayoría de las transformaciones orgánicas que han sido desarrolladas tradicionalmente, requieren de un disolvente orgánico derivado del petróleo. Además de proceder de fuentes no renovables, estos disolventes son, en general, volátiles, inflamables, no biodegradables y tóxicos para el ser humano y el medio ambiente. Si se tiene en cuenta que dichos disolventes representan alrededor del 80% de la masa no acuosa que se emplea en la industria farmacéutica,[3] resulta evidente la insostenibilidad que reside en su empleo. Otro de los aspectos que potencia la Química Sostenible es el empleo de catalizadores. Las transformaciones más eficientes suelen estar catalizadas por complejos organometálicos. Sin embargo, el uso eficiente de estos catalizadores requiere normalmente del empleo de disolventes que confieran estabilidad a los posibles intermedios y estados de transición. Es por esto que la búsqueda de disolventes biorenovables y el desarrollo de catalizadores compatibles con los mismos son temas a ser tratados con urgencia. En respuesta a este problema, son varias las alternativas planteadas, entre ellas el uso de disolventes fluorados,[4] fluidos súper críticos,[5] disolventes derivados de biomasa [6] o incluso agua.[7] A pesar de las obvias ventajas de estos medios de reacción respecto a los disolventes orgánicos volátiles tradicionales, cada uno de ellos sigue presentando claras desventajas en su aplicación, como pueden ser la baja solubilidad de compuestos orgánicos, la capacidad de hidrolizar reactivos (en el caso del agua), el elevado precio y la persistencia en la atmosfera de los disolventes fluorados, la dificultad de trabajar con fluidos súper críticos (junto a la baja solubilidad que presentan muchos compuestos en ellos), así como las limitaciones impuestas por la naturaleza a la hora de modular las propiedades de los disolventes provenientes de biomasa. Algo más sofisticados son los líquidos iónicos,[8] disolventes compuestos por un catión, como por ejemplo imidazolio, y un anión poco coordinante con baja nucleofilia. Estos líquidos iónicos se han postulado como una de las mejores alternativas a los VOC (Volatile Organic Compounds en terminología inglesa), puesto que poseen una presión de vapor despreciable, no son inflamables, son estables a altas temperaturas y son inmiscibles en muchos disolventes orgánicos. Sin embargo, siguen presentando desventajas como su baja estabilidad en agua, la necesidad de emplear disolventes orgánicos al terminar la reacción y especialmente la baja economía atómica que conlleva su producción, lo cual conduce a su vez a que estos líquidos iónicos posean un precio elevado, todo ello sin olvidar su elevada toxicidad medioambiental. A pesar de que hasta la fecha no se ha establecido la alternativa ideal a los VOC, recientemente se ha empezado a evaluar un nuevo medio de reacción con resultados muy prometedores. Se trata de los DESs (siglas que corresponden a Deep Eutectic Solvents en inglés), los cuales pueden definirse como mezclas eutécticas de dos componentes que en proporción adecuada, experimentan un cambio de fase de sólido a líquido a una temperatura concreta, la cual es muy inferior a la de las temperaturas de fusión de sus componentes por separado.[9] A pesar de que las mezclas eutécticas son conocidas desde hace décadas, no fue hasta principios del presente siglo cuando empezaron a utilizarse como posibles medios de reacción. Estos DES, formados normalmente por mezclas de ácidos y bases de Lewis o Brønsted pueden contener una gran variedad de especies iónicas, dotándoles de unas propiedades únicas frente a los disolventes tradicionales, que les permiten llevar a cabo reacciones de muy diversa índole. Además de mantener muchas de las ventajas de los líquidos iónicos, tales como su prácticamente nula presión de vapor y baja inflamabilidad, los DESs poseen una clara ventaja, y es que la mayoría de los componentes que forman estas mezclas proceden de fuentes renovables. Es el caso del cloruro de colina, uno de los componentes más empleados en la formación de DESs que se produce a gran escala industrialmente en un proceso simple y de gran eficacia atómica, y es empleado como aditivo en alimento de aves para estimular su crecimiento. Otros de los componentes más empleados tienen también su origen en la naturaleza, como son ciertos aminoácidos, urea, resorcinol, ácidos carboxílicos naturales o diferentes polioles. Puesto que todos los átomos de los componentes iniciales se incorporan en la mezcla final, la economía atómica del proceso de formación de los DES es máxima, lo cual unido a la baja toxicidad y elevada biodegradabilidad de las mezclas, convierten a estos disolventes en una alternativa sostenible, al minimizar el impacto ecológico. Además, cabe destacar que, debido a la elevada solubilidad de los DES en agua, la adición de la misma al medio de reacción una vez ésta ha terminado, permite la disolución de la mezcla eutéctica, de tal forma que los productos orgánicos precipitan en forma de sólidos o se mantienen en una fase líquida insoluble en agua y, por tanto, claramente separada. Por ello, las extracciones con disolventes orgánicos pueden ser obviadas, y la posible recuperación del DES se consigue fácilmente mediante la evaporación del agua. Por otro lado, debido a sus propiedades físicas, los DES son capaces de disolver gran variedad de compuestos, tanto orgánicos como inorgánicos, permitiendo diseñar procesos catalíticos más efectivos. Si bien su elevada viscosidad puede parecer un problema, una adecuada selección de los componentes de la mezcla eutéctica permite la modulación selectiva de las propiedades de la misma, por lo que su empleo es factible incluso a escala industrial. Este tipo de disolventes neotéricos ha ido creciendo en popularidad en los últimos quince años. Inicialmente los DESs encontraron su aplicación en campos como el procesado de metales o en técnicas de separación en combinación con otros disolventes.[10] No obstante, su empleo en diversos campos, como son la biotecnología, la química analítica o procesos de polimerización ya han sido explorados.[11] Su aplicación como medios de reacción en síntesis orgánica se encuentra en ciernes, a pesar de que ya existen ejemplos de reacciones llevadas a cabo en DES como disolventes. Por todo esto, las propiedades únicas de los DESs, su seguridad y biorenovabilidad, unidas a las posibilidades de reciclado y reutilización, convierten a esta clase de medios de reacción en una alternativa sostenible y extremadamente prometedora a los perniciosos disolventes orgánicos volátiles; habiendo probado ya que su aplicación en síntesis orgánica no es solo posible, si no que puede resultar muy ventajosa en combinación con el desarrollo de nuevos catalizadores organometálicos. Sin embargo, se trata de un campo que se encuentra en sus albores y requiere de un amplio estudio que permita explotar sus ventajas, facilitando así su incorporación al mundo industrial.[12] DESARROLLO TEÓRICO En este contexto se decidió desarrollar metodologías para llevar a cabo reacciones de acoplamiento en DESs. Una de las estrategias sintéticas que más atención suscita en Síntesis Orgánica es la formación de enlaces C-C a través de la activación del enlace C-H. El acoplamiento cruzado oxidativo de dos enlaces C-H (pro-nucleófilo y pro-electrófilo) permite la síntesis de una gran variedad de compuestos sin necesidad de una funcionalización previa, dando lugar a rutas sintéticas con menor número de pasos y mayor eficiencia.[13] Una de las variantes de este tipo de reacción, es la oxidación catalítica de enlaces C-H sp3 adyacentes a nitrógeno, la cual genera iminas o cationes iminio, capaces de reaccionar con nucleófilos para generar un enlace C-C. Se trata, por tanto, de una metodología interesante para la funcionalización de aminas. En concreto, esta estrategia se ha empleado para derivatizar tetrahidroisoquinolinas, un tipo de estructuras que se encuentran en numerosos compuestos naturales y poseen crecientes aplicaciones en el campo de la farmacología. En concreto, las alquinil-tetrahidroisoquinolinas son ligandos potenciales para los receptores dopaminérgicos D3, convirtiéndolas en posibles fármacos en tratamientos psiquiátricos y neurológicos.[14] Existen diferentes variantes en la bibliografía para llevar a cabo esta reacción.[15] En primer lugar, cabe destacar las metodologías que emplean procesos fotoredox, normalmente irradiando la mezcla de reacción con luz visible y catalizadores metálicos de elevado precio basados, principalmente, en iridio y rutenio. Por otro lado, se han desarrollado metodologías que no involucran fotocatálisis, en las que, sin embargo, se emplean otro tipo de metales como vanadio, en combinación de un oxidante. A pesar del gran interés de este tipo de reacción, la necesidad de emplear este tipo de oxidantes en cantidades estequiométricas es poco deseable. Por tanto, se decidió desarrollar una metodología sostenible para llevar a cabo este tipo de acoplamiento. Para ello, se eligieron las mezclas eutécticas como medios de reacción y se pensó en partículas de óxido de cobre impregnadas sobre magnetita como catalizador reciclable.[16] En este caso, se esperaba que el oxígeno atmosférico fuera capaz de reoxidar al catalizador, evitando así el uso de oxidantes adicionales, de tal forma que el único subproducto de la reacción sería H2O. Además, el uso del catalizador soportado sobre magnetita permitiría llevar a cabo el reciclado del catalizador aprovechando sus propiedades paramagnéticas. Para demostrar la utilidad de los catalizadores soportados en magnetita en la activación del enlace C-H en alfa a nitrógeno, se procedió a optimizar las condiciones de reacción; realizando un screening con diferentes especies metálicas soportadas y ajustando disolvente, temperatura y tiempo de reacción. Para ello, se eligió la reacción entre el 2-(4-fluorofenil)-1,2,3,4- tetrahidroisoquinolina y el fenilacetileno como modelo a estudiar. En primer lugar, se buscó el disolvente más adecuado para llevar a cabo esta reacción. Puesto que la reacción se llevó a cabo bajo condiciones aeróbicas, se observó un único subproducto (además del agua), la oxidación de la tetrahidroisoquinolina a la lactama correspondiente. Entre los DES empleados, los mejores resultados se obtuvieron empleando la mezcla cloruro de colina:etilenglicol (1:2). A continuación, se modificó la cantidad de catalizador, pudiendo observarse que la conversión no se veía resentida al reducir a la mitad la carga del metal (0.91 mol%), pero sí al reducirla por debajo de dicha cantidad (0.37 mol%). Por otro lado, al doblar la cantidad de catalizador sí que se mejoraron los resultados notablemente (3.64 mol%). Cuando en lugar de emplear 2 equivalentes del alquino se añadió únicamente uno, el rendimiento disminuyó, mientras que aumentar hasta 5 equivalentes no generó mejora alguna. En cuanto a la temperatura, cuando se llevó a cabo la reacción sin calentar, ésta se ralentizó, por lo que se incrementó el tiempo de reacción hasta los 7 días, pero se obtuvo un 99% de conversión al producto deseado y no se observó la formación de subproducto. Curiosamente, calentar a 100 °C conllevó un peor rendimiento. El empleo de disolventes de uso corriente en Síntesis Orgánica ofreció rendimientos inferiores a los obtenidos en DES. Habiendo esclarecido las mejores condiciones de reacción, se procedió a analizar la reactividad de diferentes sustratos. En primer lugar, se modificó el sustituyente del nitrógeno de la tetrahidroisoquinolina, sin modificar el fenilacetileno como pro-nucleófilo. La reacción tuvo lugar tanto con anillos que contienen grupos electrón-atrayentes, como con grupos que ceden densidad electrónica. Por otro lado, cuando se introdujo un grupo tosilo como sustituyente del nitrógeno la reacción no tuvo lugar. A continuación, se probó la reactividad de diferentes pro-nucleófilos, empezando por diversos alquinos. De nuevo, quedó patente la validez del método tanto para alquinos pobres en densidad electrónica, como ricos. Por otro lado, la sustitución del grupo aromático por uno alifático o uno olefínico no impidió que la reacción tuviese lugar. Del mismo modo, se estudiaron otros posibles pro-nucleófilos, tales como nitrocompuestos, sililenol éteres o compuestos carbonílicos, entre otros. Además, se llevó a cabo el estudio de la reciclabilidad del proceso. Se eliminó el disolvente y los productos de reacción mediante su disolución en agua, recuperando así el catalizador de forma sencilla gracias a sus propiedades magnéticas. Dicho catalizador recuperado fue empleado en posteriores ciclos. Desafortunadamente, el rendimiento de la reacción empezó a verse afectado a partir del tercer ciclo, por lo que no se pudo llevar a cabo un reciclado efectivo. Sin embargo, puesto que el DES empleado no es soluble en disolventes orgánicos, se diseñó otra estrategia. En este caso, una vez completada la reacción se añadió ciclopentilmetil éter y se extrajeron los productos de reacción, así como posibles subproductos y reactivos de partida. De esta forma, en el recipiente de reacción quedaron el disolvente eutéctico y el catalizador, los cuales se emplearon en nuevos ciclos de reacción mediante la adición de reactivos de partida frescos. De esta forma, el medio de reacción y el catalizador se utilizaron 10 veces consecutivas sin afectar negativamente al rendimiento de la reacción. Finalmente se analizó el catalizador tras haber sido recuperado de la mezcla de reacción. Se encontró que el tamaño de partícula promedio disminuyó ligeramente. Al mismo tiempo se detectó cierto lixiviado del cobre soportado hacia el medio de reacción, lo cual explicó por qué el reciclado del DES y catalizador fue más efectivo que cuando se recicló únicamente el catalizador.[17] En vista de los resultados obtenidos, se decidió enfocar el estudio en el desarrollo de catalizadores organometálicos homogéneos. Puesto que la naturaleza de las mezclas eutécticas puede parecer incompatible con este tipo de catalizadores, se pensó en sintetizar un catalizador de paladio tipo pinza. Estos complejos organometálicos presentan, de forma general, alta estabilidad y han demostrado aplicaciones muy interesantes en Síntesis Orgánica. Por ello, se inició el estudio sintetizando un complejo de paladio tipo pinza en tres pasos de reacción. En primer lugar, se hizo reaccionar 1,3-bis(clorometil)benceno con un exceso de dimetil amina. A continuación, se llevó a cabo una desprotonación bajo condiciones termodinámicas empleando n-BuLi como base, para añadir a continuación I2, dando el correspondiente yoduro de arilo. Finalmente se hizo reaccionar el producto anterior con un precursor de Pd (0) para generar el complejo deseado.[18] Una vez obtenido el complejo se probó su actividad catalítica en diferentes reacciones, obteniendo buenos resultados en la reacción de acoplamiento cruzado tipo Hiyama. En comparación con otras reacciones de acoplamiento que utilizan paladio como catalizador, la reacción de acoplamiento cruzado de Hiyama adquiere importancia en el ámbito de la Química Verde ya que es manera de formar enlaces C-C utilizando reactivos de organosilicio, los cuales son, en general, muy estables frente al aire o la humedad, no tóxicos, medioambientalmente benignos y pueden adquirirse de manera asequible o ser fácilmente preparados.[19] Por tanto, la reacción de acoplamiento cruzado de Hiyama ha pasado a convertirse en una alternativa medioambientalmente benigna frente a otras reacciones que emplean reactivos de boro, estaño y zinc. Durante el proceso de optimización de las condiciones de reacción se estudiaron una gran variedad de mezclas eutécticas. El mejor resultado fue el obtenido con la mezcla cloruro de colina y glicerol. No obstante, al probar la reacción empleando únicamente glicerol como disolvente, el rendimiento obtenido fue superior, por lo que la presencia del cloruro de colina parecía afectar negativamente a la reacción. Aún así, se decidió analizar el alcance de la reacción empleando tanto la mezcla de cloruro de colina y glicerol como glicerol puro como medios de reacción. De esta forma, se comprobó que en la síntesis de biarilos, se obtuvieron mejores resultados empleando glicerol como disolvente. Sin embargo, los resultados fueron diferentes en el caso de introducir un grupo vinilo, obteniendo diferentes valores de rendimiento y selectividad en función del disolvente y sustrato. La metodología pudo llevarse a cabo en escala de gramos. De esta forma, una vez completada la reacción se extrajo el producto de reacción empleando 2-MeTHF. Tras evaporar el disolvente se obtuvo el producto de reacción con un elevado nivel de pureza sin necesidad de realizar ningún paso extra de purificación. Además, se llevaron a cabo una serie de pruebas con la finalidad de determinar la especie catalíticamente activa, obteniéndose resultados que parecían indicar la formación de un intermedio de Pd (IV). Finalmente se probaron otras reacciones de acoplamiento cruzado, tales como las reacciones de Suzuki, Heck o Sonogashira, pero los resultados obtenidos no fueron del todo satisfactorios.[20] Por este motivo se trató de mejorar la compatibilidad de los catalizadores con el medio de reacción, con el fin de mejorar su capacidad catalítica. Para ello se pensó en diseñar nuevos ligandos con los que formar complejos organometálicos capaces de integrarse en la estructura de los DES. Bajo este precepto, se prepararon fosfinas catiónicas a partir de derivados de 2-piridona mediante reacciones de arilación, seguidas por cloración y sustitución nucleófila aromática con la correspondiente fosfina, para, a continuación, formar el complejo a partir de un precursor metálico.[21] El ligando constituye una sal de piridinio, la cual es soluble en un medio tan polar como el de un DES. Además, al ser el contraión un cloruro, su integración en la estructura de DESs que contengan este mismo anión como parte de su estructura. Los nuevos ligandos fueron caracterizados por técnicas propias de Química Orgánica (resonancia magnética nuclear, espectrometría de masas, espectroscopia infrarroja, etc.), además de someterse a un estudio de complejación con diferentes fuentes de Pd mediante espectroscopia ultravioleta. Dichos ligandos fueron ensayados junto con cloruro de paladio en la reacción de Suzuki-Miyaura en mezclas eutécticas, obteniendo buenos resultados. Bajo las mismas condiciones se probaron fosfinas no iónicas comercialmente asequibles, capaces de favorecer dicha reacción bajo condiciones tradicionales. Sin embargo, dichas fosfinas comerciales no produjeron una mejora en el rendimiento de la reacción, al contrario que las fosfinas catiónicas que sí lo mejoraron sustancialmente. De esta forma se llevó a cabo la optimización de las condiciones de reacción hasta encontrar la mejor temperatura, carga de catalizador, disolvente (mezcla eutéctica), base y equivalentes de reactivos. Bajo estas condiciones optimizadas se analizó el alcance de la reacción, probando su eficacia para diferentes haluros de arilo, puesto que se obtuvieron buenos resultados tanto con anillos aromáticos ricos en electrones como en aquellos pobres. Únicamente 0.1 mol% de Pd fue empleado en el caso de emplear yoduros de arilo y 1 mol% para los correspondientes bromuros. Del mismo modo, se analizó la eficacia del sistema catalítico desarrollado para otras reacciones de acoplamiento cruzado como son las de Sonogashira y Heck. De nuevo, en ambos casos se llevó a cabo un estudio de optimización de las condiciones de reacción y posteriormente se analizó el alcance de la mismas. Por otro lado, aprovechando las características únicas de los disolventes eutécticos, se llevó a cabo el reciclado del catalizador, pudiéndose reutilizar tanto el disolvente como el catalizador hasta 5 ciclos sin una caída importante en el rendimiento de la reacción para las reacciones de Suzuki y Sonogashira. De esta manera se puso de manifiesto que estos ligandos, basados en fosfinas catiónicas y diseñados de manera racional, poseen una gran capacidad catalítica junto con cloruro de paladio, pudiéndose trasladar los buenos resultados que se han obtenido en medios tradicionales en el campo de las reacciones de acoplamiento cruzado a mezclas eutécticas, las cuales constituyen una alternativa medioambientalmente benigna a los disolventes orgánicos volátiles y los problemas que derivan de ellos.[22] Una vez probada la capacidad de los DES como medios de reacción aptos para llevar a cabo reacciones de acoplamiento cruzado para la formación de enlaces C-C, se pasó a estudiar reacciones en las que primara la formación de enlaces carbono-heteroátomo. La presencia de heteroátomos resulta crucial en numerosos compuestos de interés para la industria farmacéutica, además de en el campo de ciencia de los materiales. En concreto, la síntesis de sulfonas es un ejemplo en el que se carece de metodologías sostenibles. De forma general, las sulfonas se sintetizan mediante la oxidación de precursores en los que los enlaces C-S ya están preformados. Esta estrategia depende completamente de los precursores comercialmente asequibles y requiere del uso de oxidantes en cantidades estequiométricas que suelen generan subproductos nocivos. La incorporación de SO2 en moléculas orgánicas es una transformación de gran interés. No obstante, el dióxido de azufre presenta una alta toxicidad. Además, su naturaleza gaseosa complica su empleo en metodologías sintéticas, requiriendo de un equipamiento muy específico. Es por esto que en los últimos años se han desarrollado alternativas al uso de SO2, tales como el DABSO.[23] Estos sustitutos liberan SO2 de forma controlada en el medio de reacción, por lo que su uso es seguro y eficaz. De esta manera, se llevó a cabo la síntesis multicomponente de sulfonas a partir de ácidos borónicos, metabisulfito de sodio y diferentes fuentes de alquilación catalizada por paladio. De nuevo, la fosfina catiónica empleada en las reacciones formación de enlaces C-C fue vital para obtener buenos resultados, ya que la reacción a penas tenía lugar en su ausencia. Esta estrategia permitió la síntesis de productos de relativa complejidad a partir de moléculas muy sencillas en un único paso de reacción. Esto fue posible gracias a las capacidades únicas del DES que permitieron solubilizar y activar tanto la fuente inorgánica de azufre, el ácido borónico, el reactivo de alquilación y el catalizador organometálico en un único medio. Además, se comprobó que el bencenosulfinato de sodio (intermedio de reacción) fue capaz de reaccionar con una gran variedad de electrófilos, dando lugar a sulfonas heterosustituidas. Por otro lado, dicho intermedio se hizo reaccionar con yodo molecular, permitiendo, a continuación, la reacción con diferentes nucleófilos y fuentes radicalarias, dando acceso a una gran variedad de tioéteres sustituidos. Con el fin de completar el estudio, se sintetizaron y caracterizaron nanopartículas de paladio de diferentes morfologías (cúbica, decaédrica y octaédrica) y se probaron en la reacción estudiada anteriormente para determinar si las diferentes caras expuestas de las nanopartículas poseían diferente actividad catalítica. Además, dichos resultados se compararon con las nanopartículas generadas in situ en el medio de reacción a partir de cloruro de paladio (II) y la piridiniofosfina empleada.[24] Finalmente, siguiendo con el proyecto de formación de enlaces C-S mediante reacciones multicomponente, se desarrolló una nueva síntesis sostenible de sulfonamidas. Las sulfonamidas poseen numerosas aplicaciones en el campo de la industria farmacéutica. Sin embargo, los métodos para síntesis son limitados y a penas han evolucionado en el último siglo. De forma general, se requiere el empleo de haluros de sulfonilo para hacer reaccionar con las correspondientes aminas.[25] Este método requiere del uso de reactivos nocivos, los cuales no siempre son comercialmente asequibles y deben ser manipulados bajo condiciones anhidras debido a su inestabilidad frente a la humedad. En el caso de que estos haluros de sulfonilo deban ser preparados, es necesario el uso de cantidades estequiométricas de reactivos generalmente tóxicos que generan grandes cantidades de subproductos orgánicos. Por ello, en base a la experiencia previa se decidió llevar a cabo la síntesis de sulfonamidas a partir de compuestos de triarilbismuto, nitrocompuestos y metabisulfito de sodio. La sustitución de los ácidos borónicos por compuestos de triarilbismuto contribuye a mejorar la sostenibilidad del proceso, puesto que estos derivados de Bi (III) han demostrado poseer una toxicidad muy baja, además de tener la capacidad para transferir tres grupos arilo por cada molécula de reactivo de partida, lo cual mejora la economía atómica del proceso. Para llevar a cabo esta reacción se empleó cloruro de cobre como catalizador, siendo éste un metal más abundante (y por tanto asequible) que el paladio. De esta forma, la reacción entre el metabisulfito de sodio y los compuestos de triarilbismuto dan lugar a arilsulfinatos de sodio, liberando sulfito de sodio al medio. Dicho sulfito, puede generar bisulfito de sodio con la humedad contenida en el DES, reactivo que ha demostrado ser un reductor de diferentes grupos funcionales en Química Orgánica. Es por esto que se planteó la reacción del sulfinato formado in situ con nitrocompuestos, los cuales pudieron ser reducidos por el bisulfito de sodio en presencia del cloruro de cobre para dar lugar a las correspondientes sulfonamidas. Por tanto, esta síntesis cumple con la mayoría de los requisitos impuestos por la química sostenible, ya que hace uso del subproducto del primer paso de reacción como reactivo para llevar a cabo la etapa final de la reacción. Durante la optimización de las condiciones de reacción se ideó una nueva mezcla eutéctica para ser empleada como disolvente. Puesto que dicho DES no había sido descrito previamente, se realizaron calorimetrías diferenciales de barrido a mezclas de los dos componentes que conforman el DES en diferentes proporciones. A partir de los resultados obtenidos, se pudo construir el diagrama de fases de la mezcla eutéctica, así como determinar la relación molar de los componentes en el punto eutéctico. Con las condiciones optimizadas, se pasó a analizar el alcance de la reacción. En primer lugar, una gran variedad de nitrocompuestos se hizo reaccionar con trifenilbismuto, obteniendo buenos rendimientos de las correspondientes sulfonamidas sin que las variaciones en los sustituyentes de los anillos aromáticos unidos al grupo nitro afectasen demasiado al devenir de la reacción. De hecho, incluso nitrocompuestos alifáticos fueron compatibles con la metodología, aunque con rendimientos inferiores. A continuación, se probaron diferentes compuestos de triarilbismuto. De nuevo, la reacción funcionó con rendimientos de moderados a muy buenos con diferentes sustituyentes, si bien es cierto que cuando los anillos poseían sustituyentes en orto, los rendimientos se vieron afectados negativamente. Cabe destacar que la síntesis de un compuesto con potencial actividad como fármaco anti-lepra pudo ser sintetizado en un único paso de reacción. Además, la síntesis de sulfonas se llevó a cabo sin necesidad de emplear ningún catalizador metálico en la reacción. Esto fue posible gracias a la versatilidad del enlace C-Bi,[26] en el cual la inserción de SO2 puede tener lugar fácilmente. Una vez formado el sulfinato correspondiente, la reacción con electrófilos para generar las sulfonas tiene lugar con facilidad. Del mismo modo, añadir yodo molecular seguido de un aceptor de radicales también dio como resultado los correspondientes sulfuros de arilo. Además de evitar el uso de catalizadores, estas últimas reacciones transcurrieron en tan solo 5 horas. El mecanismo de la reacción se elucidó a partir de ciertas pruebas mecanísticas. Desde su descubrimiento, los DES han sido propuestos como disolventes sostenibles con una toxicidad muy baja. No obstante, existen pocos análisis exhaustivos de la toxicidad real de lo DES. Además, se tiene a generalizar respecto a la baja toxicidad de las mezclas eutécticas en lugar de analizar pormenorizadamente cada una de ellas. Es por esto que, puesto que el DES empleado en el desarrollo de esta metodología no era conocido, se llevó a cabo un análisis de la toxicidad real del mismo. Tras un análisis bibliográfico, se detectó que el método más comúnmente extendido para la evaluación de la toxicidad no mostraba resultados válidos. Dicho método se basa en la difusión de la sustancia a analizar desde un disco hacia el medio de cultivo.[27] Sin embargo, la elevada viscosidad de los DES impide que se obtengan resultados que puedan ser considerados como válidos y reproducibles. Por ello, se llevó a cabo el estudio en disolución acuosa, monitorizando, no sólo el crecimiento celular, si no también parámetros como el pH de la disolución. De esta forma se encontró que el método de esterilización del DES previo a los ensayos afectaba en gran medida a los resultados, puesto que alguno de los componentes de la mezcla eutéctica puede sufrir hidrólisis, disminuyendo el pH de la disolución resultante. En estos casos, la toxicidad no se debe al propio DES si no a la acidez del medio de cultivo. Finalmente se encontró que el DES estudiado permitía el crecimiento de E. Coli en concentraciones de hasta 450 mM. Por tanto, puede concluirse que la toxicidad de esta mezcla eutéctica es reducida, especialmente se la compara con la mayoría de los disolventes orgánicos volátiles tradicionales. CONCLUSIÓN Por tanto, de los resultados obtenidos durante el desarrollo de la presente tesis doctoral, se puede concluir que las mezclas eutécticas pueden ser empleadas como medios de reacción para llevar a cabo transformaciones orgánicas, tanto clásicas como novedosas. Además, se ha demostrado que el diseño racional de pre-catalizadores compatibles con los DES puede mejorar los resultados obtenidos, si se comparan con pre-catalizadores tradicionales. De esta forma se puede incluso superar en algunos casos los resultados que se han obtenido de forma clásica en disolventes orgánicos volátiles. Concretamente, el acoplamiento cruzado deshidrogenante de tetrahidroisoquinolinas pudo ser llevado a cabo empleando un sistema catalítico recicblable, mediante una metodología que produce únicamente agua como subproducto de reacción. Por otro lado, se probó que reacciones tradicionales de acoplamiento cruzado para la formación de enlaces C-C catalizadas por paladio pueden ser llevadas a cabo en DES, empleando diferentes complejos de paladio. Finalmente, se ha desarrollado una metodología para la formación de enlaces C-S en DES, tanto para la síntesis de sulfonas como de sulfonamidas y compuestos derivados. Probando además que el diseño de disolventes “a la carta” para cada reacción es posible.