Synthesis of fatty acid derivatives and bioactive heterocycles

Abstract

INTRODUCCIÓN En la presente memoria se describe el trabajo realizado durante mis estudios de doctorado en el periodo de tiempo que comprende los años de 2016 a 2019. Se han llevado a cabo tres proyectos independientes, que incluyen procesos químicos convencionales y nuevas metodologías para la síntesis de derivados de ácidos grasos y heterociclos bioactivos. Los dos primeros capítulos han sido realizados bajo la supervisión del Prof. José Miguel Sansano Gil y el Prof. Francisco Foubelo García en el Departamento de Química Orgánica y Medalchemy S. L., en la Universidad de Alicante (España), mientras que el último se ha desarrollado durante mi estancia en Astrazeneca IMED Oncology (Cambridge Science Park, Reino Unido), bajo la supervisión del Prof. Thomas Moss. DESARROLLO Esta tesis se divide en tres capítulos, cada uno con su respectiva introducción general. Capítulo I. Síntesis de cardanoles y derivados. Se centra en el desarrollo de un nuevo protocolo para la síntesis total de diferentes cardanoles. Además, la metodología establecida se emplea para generar derivados de alcoholes bencílicos, así como compuestos híbridos, que tienen la misma estructura química, pero la larga cadena alifática proviene de diferentes ácidos grasos naturales. Capítulo II. Síntesis multicomponente de pirrolidinas potencialmente bioactivas. Se describe la síntesis de pirrolidinas a través de una cicloadición multicomponente 1,3-dipolar, catalizada por una sal de plata en condiciones suaves. entre una amina, un aldehido y un dipolarófilo. Se presta especial atención al uso de interesantes farmacóforos como aldehídos. Capítulo III. Síntesis de heterociclos farmacéuticamente atractivos. Capítulo III-1. Síntesis de tetrahidroisoquinolinas cuaternarias. Se ha determinado el método más fiable para la obtención de tetrahidroisoquinolinas 1,1-disustituidas con buen exceso diastereomérico, estudiando el efecto de los diferentes substituyentes de la molécula. Capítulo III-2. Síntesis de derivados de heteroariltriptamina/anfetamina. Se ha establecido una nueva ruta para la generación de estos heterociclos, los cuales posteriormente han sido utilizados para la síntesis de sistemas tricíclicos. CONCLUSIONES En el Capítulo I se ha estudiado la síntesis de (15: 1) -, (15: 2) y (15: 3) cardanoles. La utilidad de esta metodología se ha demostrado fácilmente mediante la síntesis de lípidos fenólicos con un grupo alcohol en posición bencílica y el alcance de la reacción se ha incrementado con interesantes cadenas alifáticas que provienen de ácidos grasos relevantes, como ácido oleico, linoleico y araquidónico. En el Capítulo II se han sintetizado nuevas pirrolidinas con un grupo farmacóforo en la posición 2 del anillo de cinco miembros, a través de una reacción multicomponente 1,3-dipolar que emplea iluros de azometino estabilizados y un catalizador metálico. Todos los productos han sido obtenidos con buenos rendimientos y altas diastereoselectividades. La simplicidad operativa de este procedimiento ha permitido su implementación a mayor escala. Además, una reducción del grupo éster presente en el heterociclo ha dado lugar a la síntesis de una nueva familia de fármacos, cuyo estudio de la actividad se encuentra en pasos iniciales. Capítulo III. Por una parte se ha desarrollado la metodología más efectiva para la síntesis de tetrahidroisoquinolinas 1,1,3 trisustituidas, que incluye: reacción Pictet-Spengler, oxidación con CAN y adición de reactivos de Grignard. Por otra parte, se ha establecido un protocolo eficiente y simple para la síntesis de derivados de α-metil isotriptamina. Este método ha sido muy versátil, siendo el alcance de la reacción aumentado con diferentes heterociclos. Además, la utilidad de esta metodología se ha demostrado fácilmente logrando interesantes sistemas tricíclicos con unos rendimientos muy buenos. BIBLIOGRAFÍA CONSULTADA 1. Tyman, J. H. P. Synthetic and Natural Phenols. Studies in Organic Chemistry; Ed. Elsevier: Uxbridge, 1996; Vol. 52. 2. a) Kozubek, A.; Tyman, J. H. P. Studies in Natural Products Chemistry. Bioactive phenolic compounds; Ed. Elsevier: Amsterdam, 2005; Vol. 30, pp 111. b) Stasiuk, M.; Kozubek, A. Cell. Mol. Life Sci. 2010, 67, 841. 3. Chandrasekaran, S. R.; Murali, D.; Marley, K. A.; Larson, R. A.; Doll, K. M.; Moser, B. R.; Scott, J.; Sharma, B. K. ACS Sustainable Chem. Eng. 2016, 4, 1414. 4. a) Guo, Y.-C.; Mele, G.; Martina, F.; Margapoti, E.; Vasapollo, G.; Xiao, W. J. J. Organomet. Chem. 2006, 691, 5383. b) Unnikrishnan, K. P.; Thachil, E. T. Inter. J. Polym. Mater. 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