Image-Based Biomarker Localization from Regression Networks

Resumen

Introducción ---------------- A medida que se desarrollan nuevos avances tecnológicos en el ámbito médico, los cuales facilitan el acceso a los servicios de prevención y diagnóstico provocando un aumento del volumen de datos a analizar, están surgiendo nuevos métodos para reducir en consecuencia la sobrecarga de trabajo de los especialistas. El avance en los recursos computacionales hizo posible el uso de esta tecnología en el análisis de grandes cantidades de da- tos utilizando diferentes tipos de métodos para ayudar al humano experto en esas tediosas tareas repetitivas que consumen mucho tiempo. En los últimos años, el advenimiento de las técnicas de Aprendizaje Profundo ha significado un gran salto adelante en todos los campos del conocimiento. El entorno clínico no es la excepción, mejorando los resultados en muchas áreas importantes, incluyendo la predicción, estadificación, localización, pronóstico e incluso tratamiento de enfermedades. Esta tesis explorará el uso de métodos de Aprendizaje Profundo (DL) para el tratamiento de imágenes médicas, específicamente Tomografías Computerizadas (CT). El DL se utilizará para analizar la implicación de diferentes biomarcadores basados en imágenes en la detección y clasificación de la enfermedad. Se centrará principalmente en dos problemas, el grado de las Calcificaciones de las Arterias Coronarias (CAC) y la caquexia. El primero servirá para, por un lado, estudiar el desarrollo de un sistema de regresión directa de biomarcadores utilizando sólo su valor agregado y, por otro lado, diseñar un método de localización de biomarcadores de enfermedades basado en ese valor. El segundo se utilizará para validar esta propuesta de forma más exhaustiva. Motivación -------------- El mayor problema para el integrador de soluciones de aprendizaje profundo en el ámbito médico es la falta de confianza en este tipo de métodos, debido principalmente a que actúan como cajas negras en las que sólo se obtiene la decisión final sin que se obtenga ninguna explicación humana amigable acerca de como se calcula este resultado. Cuando tratamos de descifrar esto, sólo se obtiene un conjunto numérico abstracto sin una fácil interpretación. Las investigaciones más actuales están tratando de abordar este problema aplicando diferentes métodos que transforman los datos de las redes intermedias en información útil que ayuda al especialista clínico a comprender la decisión del sistema, mejorando la confianza sobre estos métodos y rompiendo la barrera de su integración como herramienta de apoyo a la toma de decisiones. Las redes de regresión no son la excepción, sino todo lo contrario, ya que este tipo de redes están diseñadas para calcular un valor final directamente. No se limitan a mantener una relación espacial como ocurre con las redes de segmentación. Los métodos actuales para saber dónde está enfocando su atención el sistema requieren un cálculo extra en el post-procesamiento, alterando la estructura de la red en algunos casos y obteniendo en su mayoría mapas de atención de baja resolución. Además, las bases de datos médicos están parcialmente etiquetadas, no conservando toda la información y, en particular cuando un biomarcador se basa en una tarea de segmentación previa, el experto normalmente descarta esta información intermedia, conservando únicamente el valor final del biomarcador. Propuesta -------------- Debido a la falta de explicabilidad en las red, la cual se ha manifestado múltiples veces en los diferentes estados del arte, sumado al hecho de que los datos son comúnmente fraccionados, lejos de ser ideal para este tipo de sistemas, entendemos que es necesario explorar nuevas opciones que difieren de lo que intuitivamente se está haciendo en la actualidad. En este sentido, proponemos, en primer lugar, un sistema de regresión directa para biomarcadores basados en imágenes combinado con un estudio de rendimiento más profundo a través de diferentes estudios de las funciones de coste y cómo puede afectar a los resultados. Y, además, esto inspira el diseño de un método capaz de localizar la zona de la imagen a partir de la cual se infiere el valor final de ese biomarcador, añadiendo conocimiento experto al problema para guiar a la red a encontrar la solución de una manera que pueda ser expresada directamente sobre esa imagen. Vamos a probar este método en tres problemas, el índice de calcio de la arteria coronaria, el área de grasa subcutánea y el área del músculo pectoral. Todos ellos son biomarcadores que indican una enfermedad que puede ser localizada en un escáner, por lo que son candidatos perfectos para probar la viabilidad de este método. Objetivos ------------ El primer objetivo de esta investigación es desarrollar un sistema de regresión directa para biomarcadores basados en imágenes, analizando su capacidad y limitaciones para comprender mejor su comportamiento. Se realiza una revisión del estado del arte con el fin de situar nuestro método dentro de él y poder compararlo con sistemas similares que utilizan el aprendizaje profundo u otros más tradicionales. Por otra parte, es necesario un conocimiento más profundo de las fuentes de datos para determinar qué características son las más importantes a tener en cuenta a la hora de diseñar el sistema propuesto. Además, es necesario un análisis profundo de las diferentes funciones de coste y de cómo se adaptan a las características particulares de los datos. El segundo y principal objetivo es diseñar un nuevo método de localización de biomarcadores a partir de un sistema de regresión sin utilizar ninguna información espacial, que resuma todo el conocimiento adquirido a través del objetivo anterior para diseñar el sistema capaz de realizar esta tarea. Este desarrollo tiene la característica de ser una solución extensible a cualquier problema de esta naturaleza y que no requiere ningún tipo de postprocesamiento o modificación una vez que ha sido entrenado. Estructura de la tesis ---------------------------- Esta obra tiene la siguiente estructura: En el capítulo 2 se propone y valida un sistema de regresión directa para biomarcadores basados en imágene sobre la enfermedad de calcificación de la arteria coronaria. Además, se realiza un estudio más detallado sobre el uso de las diferentes funciones de coste y cómo afectan al rendimiento. En el capítulo 3 proponemos una metodología novedosa para la localización de fuentes de biomarcadores basada en imágenes utilizando redes de regresión que añaden conocimientos adicionales para guiar la solución hacia una forma más intuitiva. Lo aplicamos a tres biomarcadores diferentes: Índice Agatston para Calcificación de la Arteria Coronaria, Área de Grasa Subcutánea y Área Muscular del Pectoral para la caquexia. Este estudio incluye una comparativa entre múltiples estructuras de red y cómo la cantidad de datos de entrenamiento puede afectar el rendimiento final del sistema en cada problema. Finalmente, en el capítulo 4 se discuten en profundidad varias conclusiones inferidas de este trabajo, junto con las aportaciones realizadas y sus publicaciones asociadas explicadas brevemente. Además, al final de este capítulo se realiza una exposición sobre futuras investigaciones y trabajos. Conclusiones ------------------ En esta tesis se propuso un sistema de regresión directa de biomarcadores basados en imágenes, siendo capaz de inferir el valor cuantitativo de los mismos utilizando únicamente datos de imagen de un escáner de un paciente. Además, un conocimiento más profundo de cómo los diferentes mecanismos utilizados en las redes neuronales afectan al rendimiento final, como su estructura o función de coste, ha llevado al diseño de un novedoso sistema capaz de obtener una localización de alta precisión de estructuras, tejidos, órganos, fluidos o lesiones que están directamente relacionadas con biomarcadores específicos que describen una enfermedad específica. Para alcanzar este objetivo, se ha seguido un enfoque de investigación determinado. En primer lugar, se hizo la propuesta de la red de regresión de biomarcadores, con una muy buena aceptación, resultando en una publicación en el congreso SPIE 2018 desde el 10th hasta 15th de Febrero en Houston, Texas (Estados Unidos). Posteriormente, una beca para realizar una estancia en el Applied Chest Imaging Laboratory, directamente asociada al Brigham and Women’s Hospital de Boston, contribuyó positivamente a la consecución de los siguientes pasos que se dieron, y concluyó con la realización de un estudio adicional sobre cómo la función de coste utilizada en las redes de regresión directa afecta al rendimiento de este tipo de redes y cómo las propiedades de los datos utilizados son un factor importante en la elección de esta función. Los resultados fueron presenta- dos en el congreso de la Medical Image Computing and Computer Assisted Intervention Society (MICCAI), celebrado en Granada (España) del 16 al 20 de Septiembre de 2018. Los estudios realizados hasta ahora han culminado en el diseño de un sistema capaz no sólo de realizar la regresión directa de su valor sino también de localizar la estructura asociada a un biomarcador específico sin necesidad de utilizar ninguna máscara previamente segmentada en el pro- ceso de formación. Este nuevo paradigma destaca por poder obtener un resultado muy preciso con la misma resolución del escáner original. Además, no implica que se deba realizar ninguna modificación posterior al proceso. Una primera aproximación fue presentada en el congreso ISBI celebrado en Venecia (Italia) en 2019 del 8th a 11th de Abril, el cual se amplió considerablemente para dar lugar a un trabajo actualmente en revisión en la revista Medical Image Analysis (MedIA). Finalmente, en el transcurso de esta tesis se pudieron verificar varios aspectos importantes: Por un lado, hay evidencia de que un regresor directo de biomarcadores es factible y ha demostrado suficiente efectividad para concluir que es un campo de interés con una gran posibilidad de mejora. Por otra parte, aún queda un largo camino por recorrer para comprender y explotar el método propuesto. Aportaciones de la Tesis -------------------------------- Esta investigación ha aportado las siguientes contribuciones: • La propuesta y aplicación de un sistema de regresión directa de bio- marcadores basado en imágenes. • El estudio del rendimiento utilizando diferentes funciones de coste, su relación con las fuentes de datos y su implicación en los métodos de regresión. • El desarrollo de un nuevo sistema de localización de biomarcadores directamente a partir de su valor agregado que no requiere de una máscara segmentada de referencia. • El estudio de validación del método de localización utilizando biomarcadores CAC, PMA y SFA, incluyendo su generalización para utilizar cualquier red de segmentación como núcleo del sistema. Bibliografía --------------- [Abadi et al., 2015] Abadi, M., Agarwal, A., Barham, P., Brevdo, E., Chen, Z., Citro, C., Corrado, G. 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