Functionalized imidazolium salts as components in catalytic systems

Resumen

Hoy en día, la sociedad necesita de nuevas transformaciones químicas y tecnologías para llevar un desarrollo sostenible y respetuoso con el medioambiente. Así, la Química Verde (del inglés, Green Chemistry) detalla los 12 principios de la química sostenible, cuyas principales líneas de actuación son el diseño de nuevos productos y procesos químicos con reducción o eliminación de productos nocivos y aumento de la eficiencia. Para llevar a cabo la comparación de la sostenibilidad los procesos químicos, se emplean diversos parámetros, entre los que destacan: el factor-E, definido como la relación de masa de los residuos con respecto a la masa de producto, y la economía atómica, definida como el peso molecular del producto deseado dividido entre la suma del peso molecular de todas las sustancias empleadas como reactivos en el proceso. Sales de Imidazolio Las sales de imidazolio son compuestos iónicos formados por un catión imidazolio que posee sustituyentes unidos a ambos átomos de nitrógeno, y su correspondiente anión. El anillo de imidazol está presente en numerosos compuestos biológicamente activos, jugando un papel importante en el tratamiento de diversas enfermedades. A partir de estos compuestos, se pueden preparar diferentes sales de imidazolio con distintos grupos funcionales, modificando así sus propiedades catalíticas. Para generar sales de imidazolio funcionalizadas, existen diferentes métodos. Así, en 1999, Arduengo describió la formación de estas sales mediante la formación de bases de Schiff, pero esta metodología se limita a aminas primarias como materiales de partida y únicamente se podía aplicar a la preparación de sales de imidazolio simétricas. Sin embargo, se pueden generar sales de imidazolio no simétricas mediante desprotonación de anillo de imidazol con una base, y posterior reacción con un haluro de alquilo, acilo o bencilo, en condiciones de reflujo, proporcionando las sales deseadas tras una segunda reacción de sustitución en el otro átomo de nitrógeno. Sin embargo, el empleo de un medio básico limita la versatilidad de la reacción, ya que los grupos funcionales introducidos deben soportar dicho carácter básico. De este modo, los primeros grupos funcionales introducidos fueron éteres y aminas terciarias. Más tarde, se introdujeron otros grupos como las amidas, ésteres, cetona, hidroxilos y aminas primarias y secundarias. Las propiedades físicas y químicas de estos compuestos se modificaron en función del grupo funcional introducido. Entre las aplicaciones de estas sales, se encuentra su uso como precursores de carbenos N-heterocíclicos (NHC, del inglés N-Heterocyclic Carbenes), siendo un campo de gran interés que ha experimentado un notable desarrollo en las últimas décadas. Además, las sales de imidazolio son conocidas como un tipo de líquidos iónicos (ILs, del inglés Ionic Liquids) que se pueden usar como disolventes verdes debido a su baja presión de vapor y alta estabilidad química. Así, estos compuestos se han utilizado en numerosos procesos químicos industriales. A continuación, se describen con mayor detalle. Líquidos Iónicos Los líquidos iónicos son compuestos definidos como una sal en la que los iones están poco coordinados y cuya temperatura de fusión está por debajo del punto de ebullición del agua. Además, la carga del catión, así como la carga del anión, se suele encontrar distribuida por resonancia. En algunos casos, especialmente si están involucradas cadenas laterales alifáticas largas, se observa una transición vítrea en lugar de un punto de fusión. Las estructuras típicas de líquidos iónicos combinan cationes orgánicos con aniones inorgánicos u orgánicos, siendo los más conocidos los derivados de piridinio, pirrolidinio, fosfonio, imidazolio y sulfonio. En un inicio, estos compuestos se utilizaron como disolvente no volátiles para diversas transformaciones químicas. No obstante, hoy en día sus aplicaciones son muy amplias, destacando su utilización como medios de reacción, biocatálisis y fluidos de ingeniería, entre otros. Dentro de los diferentes líquidos iónicos, destacan aquellos con carácter ácido, conocidos como Líquidos Iónicos con carácter ácido (AILs, del inglés Acidic Ionic Liquids). Así, según el grupo funcional que da carácter ácido, se pueden clasificar en dos tipos: Líquidos Iónicos Ácidos de Lewis (LAILs, del inglés Lewis Acidic Ionic Liquids) cuando su acidez se debe a la deficiencia en la densidad electrónica; y Líquidos Iónicos Ácidos de Brønsted (BAILs, del inglés Brønsted Acidic Ionic Liquids), cuando la acidez es debida a los protones ionizables. En términos generales, el intercambio aniónico para formar líquidos iónicos con carácter ácido se realiza mediante reacción de sales orgánicas de haluro con ácidos de Lewis (como por ejemplo AlCl3). No obstante, a día de hoy, existe una gran variedad de líquidos iónicos compuestos por un núcleo de imidazolio, amonio, fosfonio o piridinio combinados con diferentes haluros de metales de transición, destacando las sales de Fe(II), Fe(III), Cu(I), Cu(II), Ag(I), Au(III), Cd(II), Sn(II), Co(II) y Ni(II). Por lo tanto, el tratamiento de una sal de haluro cuaternaria (Q+X-) con un ácido de Lewis (MXn) da como resultado la formación de sales que pueden presentar diferentes aniones, dependiendo de las proporciones iniciales de haluro y ácido de Lewis.14 Sistemas Catalíticos Basados en Paladio y Sales de Imidazolio El estudio de compuestos heterocíclicos, su preparación y sus propiedades, tiene una gran importancia dentro de la química orgánica debido a su presencia en una amplia gama de productos agroquímicos y farmacéuticos. Entre ellos, los imidazoles (1,3-azoles) pueden transformarse fácilmente en los correspondientes derivados de imidazolio, que son precursores de los carbenos estabilizados por desprotonación del carbono C-2. La química de estos carbenos N-heterocíclicos (NHC, del inglés N-Heterocyclic Carbenes) es un campo de gran interés que ha experimentado un notable desarrollo en las últimas dos décadas. Estos carbenos N-heterocíclicos se han establecido como uno de los tipos de ligandos más utilizados en el área de la química orgánica sintética. Los complejos con ligandos carbenos N-heterocíclicos presentan una amplia variedad de aplicaciones, entre las que se destaca, su uso en catálisis homogénea, en la química de los materiales y como antibacterianos, citotóxicos y antitumorales. Además, los carbenos N-heterocíclicos se han convertido en un tema de investigación muy productivo gracias a su empleo como catalizadores orgánicos y en la síntesis de polímeros libre de metales. En términos generales, los cationes de imidazolio se han utilizado como precursores para la preparación de ligandos carbenos N-heterocíclicos. En los últimos años, la introducción de grupos funcionales en los sustituyentes de los nitrógenos adyacentes al centro de carbénico, para la modificación de sus propiedades tanto físicas como químicas, con el fin de crear ligandos hemilábiles19 o favorecer la transferencia de quiralidad, ha presentado un gran interés. Durante la última década, el uso de ligandos carbenos N-heterocíclicos en combinación con Pd, para la formación de complejos Pd-NHC es una de sus aplicaciones más importantes para llevar a cabo reacciones de acoplamiento carbono-carbono y carbono-heteroátomo (Het = N, O, S, P…). Hoy en día, este tipo de reacciones se utiliza en la síntesis de fármacos, nuevos materiales y compuestos de alto valor añadido en la industria de química fina. Las citadas reacciones de acoplamiento transcurren a través del correspondiente ciclo catalítico, que consta principalmente de tres etapas. En primer lugar, se produce la adición oxidante del electrófilo al catalizador de Pd(0) A, proceso considerado como la etapa determinante de la velocidad de la reacción. Tras el intercambio de ligando con la base (que realmente juega diversos papeles claves en el ciclo catalítico) y la transmetalación con el nucleófilo el complejo B se transforma en el complejo de Pd(II) C. Finalmente, tras eliminación reductora, se genera el producto de acoplamiento con recuperación del catalizador de Pd(0). En base a lo comentado anteriormente, como tema principal de la presente tesis se planteó como objetivo el uso de sales de imidazolio funcionalizadas para el diseño de sistemas catalíticos eficientes y sostenibles para síntesis orgánica. Más concretamente, emplear sales de imidazolio en combinación con una sal metálica de hierro (FeCl3) para llevar a cabo, principalmente, el acoplamiento oxidativo-tionación de aminas (Capítulo I). A continuación, emplear de diferentes sales de imidazolio combinadas con acetato de paladio(II) para su evaluación como catalizadores en la reacción de acoplamiento Heck-Matsuda (Capítulo II). Así mismo, estudiar la actividad catalítica de dichas sales de imidazolio como catalizadores en ausencia de metales en diferentes transformaciones orgánicas como la síntesis de quinolinas y acridinas (Capítulo III) y la síntesis de tiofenos (Capítulo IV). A continuación, se presenta un resumen acerca del trabajo realizado en cada uno de los capítulos que conforman la presente tesis doctoral. Finalmente, como conclusiones generales se puede decir que se ha conseguido preparar diferentes sales de imidazolio funcionalizadas para su posterior utilización como parte de sistemas catalíticos en distintas transformaciones químicas. Más detalladamente, en el capítulo I se ha demostrado que el sistema catalítico formado por una sal de imidazolio funcionalizada que contiene hierro(III) es capaz de catalizar, de forma eficiente y selectiva, la reacción multicomponente entre dos aminas y azufre elemental. Este procedimiento permite la preparación de tioamidas en condiciones aeróbicas, bajo calentamiento por microondas con rendimientos de moderados a buenos, incluso a partir de dos aminas diferentes, teniendo en cuenta la diferencia de reactividad de las aminas utilizadas. En el capítulo II, se ha llevado a cabo la preparación de distintas sales de imidazolio tanto mono como di funcionalizadas a partir de aminoácidos y aminas primarias como anilina y bencilamina. De las diferentes rutas planteadas, la formación de aminoamidas y posterior construcción del anillo de imidazol ha resultado ser la ruta más efectiva tanto para la preparación de las sales mono como las di sustituidas. A partir de los parámetros escogidos para el estudio comparativo, se puede concluir que el empleo de base es perjudicial para la reacción de acoplamiento de Heck-Matsuda. También se concluye que los sistemas catalíticos basados en la utilización de un equivalente de sal de imidazolio monoamido funcionalizada (con respecto a la cantidad de paladio), dan lugar a los mejores resultados en la reacción de acoplamiento. Los rendimientos fueron de moderados a buenos dependiendo de la naturaleza de la sal de bencenodiazonio. En cuanto al capítulo III, el cloruro de 1,3-bis(carboximetil)imidazolio ha resultado ser un catalizador efectivo y robusto en la preparación de diferentes derivados de quinolina y acridina. El sistema catalítico estudiado para esta transformación presenta unas características que lo hacen más sostenible y robusto que otros anteriormente descritos en la bibliografía. La reacción se ha llevado a cabo en ausencia de disolvente, siendo posible separar fácilmente el catalizador de la mezcla de reacción por simple filtración. El catalizador se puede recuperar y reutilizar hasta 8 ciclos de reacción sin pérdida significativa de actividad. Así mismo, este catalizador ha permitido la realización de reacciones en tándem para una mayor funcionalización de los productos obtenidos, proporcionando derivados de quinolil-chalcona, y una mayor aplicabilidad de este protocolo. Con respecto al impacto ambiental, la metodología es adecuada para la producción de productos, con factores-E por debajo de 17 para una sola reacción o por debajo de 23 para las transformaciones en tándem. Por último, en el capítulo IV, el cloruro de 1,3-bis(carboximetil)imidazolio también ha resultado un catalizador eficaz y robusto para la síntesis de 2,4-diariltiofenos por autocondensación-sulfurativa de derivados de acetofenona utilizando azufre elemental. Además, aprovechando la permanencia “sólida” del catalizador durante todo el proceso, la reacción se realiza en ausencia de disolvente. Así mismo, se han utilizado diferentes cicloalcanonas como sustratos de partida, demostrando la aplicabilidad de esta metodología. Sin embargo, se estudió la condensación-sulfurativa de dos acetofenonas diferentes, obteniendo en todos los casos los cuatro isómeros posibles, incluso a partir de distintos intermedios de reacción como son iminas o enaminas derivadas de la acetofenona.