Desarrollo de nuevas metodologías sintéticas de sistemas piperidínicos y quinolizidínicos a partir de n-terc-butanosulfinil iminas

Laburpena

INTRODUCCIÓN En la presente Memoria se ha estudiado la adición estereoselectiva de diferentes nucleófilos a N-terc-butanosulfinil iminas (tBS-iminas), pudiendo participar algunos de los derivados de aminas quirales obtenidos en estos procesos en reacciones de ciclación intramolecular accediendo de manera estereoselectiva a estructuras más complejas. Finalmente, se ha demostrado la utilidad sintética de la metodología desarrollada aplicándola a la síntesis de productos naturales. DESARROLLO TEÓRICO La presente Memoria se ha estructurado en las siguientes partes: Síntesis de N-terc-butanosulfinil iminas y derivados de homoalilaminas a partir de epóxidos. La reacción de epóxidos con terc-butanosulfinamida en presencia de un ácido de Lewis, como el triflato de erbio o el eterato de trifluorurode boro, en THF como disolvente, mediante activación térmica o por microondas, produce N-terc-butanosulfinil iminas con rendimientos razonables. Los epóxidos aromáticos, gem-dialquil sustituidos y trialquil sustituidos funcionan mejor que los monoalquil sutituidos. Tras la formación de la imina, se puede realizar una posterior alilación mediada por indio, en una sola operación sintética, produciendo los derivados de homoalilaminas generalmente con altos rendimientos. Síntesis de derivados de β-aminocetonas. La reacción de N-terc-butanosulfinil aldiminas quirales con β-cetoácidos sucede en condiciones básicas a temperatura ambiente con altos niveles de diastereocontrol, dando lugar a β-aminocetonas con elevados rendimientos. Basado en cálculos DFT, se propuso un estado de transición cíclico de ocho miembros que implica la coordinación del átomo de litio a los oxígenos de los grupos carboxilato y sulfinilo, coincidiendo con las relaciones diastereoméricas observadas experimentalmente. Síntesis de 4-piperidinonas. Los derivados de β-aminocetonas enantioméricamente puros, sintetizados por reacción de Mannich decarboxilativa de N-terc-butanosulfinil iminas quirales con β-cetoácidos, se transformaron en 4-piperidinonas cis-2,6-disustituidas a través de una condensación intramolecular organocatalizada por L-prolina con aldehídos. Ambos enantiómeros son accesibles a partir de los mismos precursores, invirtiendo el orden en la secuencia de reacción de los aldehídos involucrados en la formación de imina y la condensación intramolecular de Mannich. Síntesis de alcaloides piperidínicos y quinolizidínicos a partir de N-terc-butanosulfinil iminas. La síntesis de alcaloides a partir de N-terc-butanosulfinil iminas se realizó con éxito para demostrar la utilidad de estas metodologías. El acoplamiento diastereoselectivo de nucleófilos y N-terc-butanosulfinil iminas quirales, la reacción de Mannich intramolecular organocatalizada entre β-aminocetonas y aldehídos, junto con la ciclación que implica una amina primaria a través de una N-alquilación intramolecular, son algunos de los pasos clave. De esta manera se ha logrado la síntesis de los alcaloides (-)-peletierina, (+)-241 D, (-)-epimirtina, (-)-lasubina II y (+)-C(9a)-epiepiquinamida. CONCLUSIONES 1. A partir de epóxidos ha sido posible preparar N-terc-butanosulfinil iminas 5 en una sola operación sintética, transcurriendo el proceso de manera más efectiva en el caso de los epóxidos aromáticos, gem-dialquil sustituidos y trialquil sustituidos. 2. Es posible preparar derivados de homoalilaminas 6, en un proceso one-pot, a partir de epóxidos, terc-butanosulfinamida, indio metálico y bromuro alilo. 3. El acoplamiento entre β-cetoácidos y N-terc-butanosulfinil aldiminas en condiciones suaves de reacción tiene lugar con elevados rendimientos y excelentes diastereoselectividades generando los correspondientes derivados de β-aminocetonas 12. 4. Un estado de transición cíclico de ocho miembros, basado en cálculos de DFT, permite explicar la alta diastereoselectividad en los procesos de formación de derivados de β-aminocetonas 12. 5. La condensación intramolecular organocatalizada por L-prolina de β-aminocetonas con aldehídos permite la formación de 4-piperidinonas cis-2,6-disustituidas 16. 6. El orden de participación de los aldehídos en la secuencia de reacciones, determina la configuración de las 4-piperidinonas cis-2,6-disustituidas 16, siendo posible acceder a ambos enantiómeros a partir de los mismos precursores. 7. La síntesis de los alcaloides (-)-peletierina, (+)-241 D, (-)-epimirtina, (-)-lasubina II y (+)-C(9a)-epiepiquinamida demuestra el gran interés sintético de las metodologías desarrolladas en esta Memoria.