Síntesis de (R)-Gossonorol y fumarato de (S,S)-Clemastina mediante la adición de reactivos organometálicos de zinc a cetonas

Résumé

RESUMEN TESEO INTRODUCCIÓN La necesidad de sintetizar compuestos quirales ha originado el desarrollo de muchas metodologías, persiguiendo siempre obtener elevados rendimientos químicos y, por supuesto, elevadas enantioselectividades. Las estrategias más conocidas de obtención de compuestos quirales son: (a) resolución de mezclas racémicas, que consiste en la separación de los enantiómeros constituyentes; (b) derivatización de productos naturales, en donde los compuestos quirales, previamente obtenidos de fuentes de la naturaleza, son tratados mediante sucesivas reacciones químicas hasta ser transformados en los productos deseados; y (c) síntesis asimétrica, la metodología más reciente de obtención de compuestos quirales a partir de sustratos aquirales. La síntesis asimétrica se define actualmente como la reacción o secuencia de reacciones que selectivamente crean una configuración determinada en uno o varios elementos estereogénicos nuevos, ya sea por la acción de un reactivo o de un auxiliar quiral. Las distintas transformaciones asimétricas se llevan a cabo, bien de forma diastereoselectiva, utilizando para ello auxiliares o reactivos quirales, o bien de forma enantioselectiva, pudiendo emplear enzimas o ligandos quirales con o sin metal. La gran ventaja de esta última aproximación en síntesis es que se puede, en principio, obtener cualquiera de los enantiómeros (o diastereoisómeros) deseados. En muchos casos se puede reutilizar el catalizador y presenta además la posibilidad de modular el catalizador, cambiando el metal o variando la estructura del ligando para obtener el máximo rendimiento químico, enantioselectividad y la mayor versatilidad en otras reacciones o con otros sustratos. Esta metodología, que es la más ambiciosa, será la empleada a lo largo de este trabajo de investigación. DESARROLLO En la presente memoria se describe la preparación y uso de distintas isoborneolsulfonamidas quirales como ligandos en la adición de reactivos organozíncicos a cetonas en presencia de alcóxidos de titanio como aplicación en la síntesis de dos productos naturales. En el primer capítulo, se llevó a cabo la síntesis de isoborneolsulfonamidas de primera, segunda y tercera generación, pudiendo ser utilizadas como ligandos en la adición enantioselectiva de dimetilzinc en presencia de tetraisopropóxido de titanio a la correspondiente cetona, previamente sintetizada, como último paso de la síntesis enantioselectiva del sesquiterpeno (R)-gossonorol. Posteriormente, se utilizaron diferentes organometálicos de zinc en la adición a dicha cetona, obteniéndose los correspondientes derivados de (R)-gossonorol. En el segundo capítulo, se abordó la síntesis enantioselectiva del antihistamínico (S,S)-clemastina, como su sal de fumarato. La síntesis tuvo lugar a partir de un alcohol terciario diarílico y un derivado de prolinol. En la síntesis enantioselectiva del alcohol terciario se utilizaron isoborneolsulfonamidas de segunda y tercera generación en presencia de tetraisopropóxido de titanio para abordar la fenilación enantioselectiva de p-cloroacetofenona. El derivado de prolinol se obtuvo mediante homologación, de la L-Cbz-prolina, de Arndt Eistert o mediante homologación a través del derivado de nitrilo. CONCLUSIONES En base a los resultados presentados a lo largo de esta memoria, debemos concluir que, la utilización de las isoborneolsulfonamidas de primera, segunda y tercera generación empleados como ligandos quirales en la adición de diferentes reactivos organometálicos de zinc, a la cetona correspondiente, para dar el alcohol terciario de forma enantioselectiva, resultó ser un método válido como paso clave en la síntesis enantioselectiva de (R)-gossonorol y fumarato de (S,S)-clemastina. En el caso de la síntesis enantioselectiva del alcohol terciario (R)-gossonorol y alcoholes relacionados, esta metodología, proporcionó buenos excesos enantioméricos, de hasta el 82%. La síntesis de fumarato de (S,S)-clemastina tuvo lugar a partir del correspondiente alcohol terciario y un derivado de L-prolina. La síntesis enantioselectiva del alcohol terciario diarílico, tuvo lugar con un exceso enantiomérico de hasta 82%, pudiéndose sintetizar el derivado de prolina mediante homologación de Arndt-Eistert o a través del derivado de nitrilo, obteniéndose un rendimiento ligeramente superior cuando se utilizó esta segunda ruta. BIBLIOGRAFÍA La bibliografía presente a lo largo de la memoria se ha extraído de la base de datos SciFinder, a partir de revistas científicas y la consulta de libros pertinentes.