Identificación en ratones de las células responsables de la homeostasis de las IgGs, dependiente de FcRnaplicaciones terapéuticas

Resumen

El Sistema Inmune es un complejo entramado de células y proteínas que trabajan en combinación para crear una respuesta de defensa que elimine eficientemente al agente invasor. La regulación de los niveles de Inmunoglobulina G (IgG) representa un aspecto fundamental de la inmunidad humoral. En esta regulación, el receptor neonatal Fc (FcRn), relacionado con las moléculas MHC-I, juega un papel doble y esencial. Este receptor transporta a las IgGs por medio de dos vías: la vía de reciclaje, la cual implica un transporte dentro de la misma célula; y la vía de transcitosis, la cual implica un transporte a través de las células, entrando por la zona apical y saliendo por la zona basolateral. Se han realizado varios estudios basados en técnicas de biología celular que indican que el FcRn ejerce una función protectora sobre las IgGs. La interacción entre la IgG y el FcRn muestra una fuerte dependencia del pH, la cual es la base de protección, alargándose de esta forma su permanencia en la circulación en un mecanismo dependiente del FcRn. Las IgGs que circulan por el torrente sanguíneo se encuentran a un pH fisiológico, por lo que no existe unión al FcRn; por eso, entran a la célula junto con otras proteínas séricas y por medios inespecíficos como los de fase fluida o pinocitosis, accediendo directamente al sistema endosomal, donde se expresa el receptor, y el pH ácido favorece la unión. Es aquí donde este receptor Fc se une a las IgGs, redireccionándolas hacia la superficie celular y evitando su degradación lisosomal. En lugar de ser degradados, los anticuerpos son liberados de la célula mediante exocitosis, al encontrarse con el pH fisiológico que elimina la unión. Recientemente se ha demostrado que el FcRn expresado en las células hematopoyéticas como las células dendríticas, monocitos y macrófagos, juega un papel en la regulación de la vida media de las IgGs. Como contrapartida, estos estudios indicaron que existen otras células que expresan este receptor y que contribuyen de una forma más determinante a esta función. Desde el descubrimiento del receptor hace ya varios decenios, se ha apuntado a las céluals endoteliales como las principales candidatas a sustentar la función principal homeostática del FcRn. A lo largo del presente trabajo hemos generado un modelo animal que muestra una deleción del FcRn específicamente en las células endoteliales y hematopoyéticas, manteniendo la expresión en otros tipos celulares, como las células epiteliales, pudiendo así estudiar la función del receptor en las células indicadas. Las propiedades de unión de una IgG por el FcRn influyen directamente en cómo será absorbida por la célula y como de eficiente será su protección lisosomal y posterior liberación al torrente sanguíneo. Todas estas propiedades se relacionan con la persistencia de los anticuerpos en circulación y por lo tanto en la concentración de los mismos en suero. La posibilidad de modular estas propiedades nos ofrece la oportunidad de la creación de IgGs terapéuticas mediante la modificación por ingeniería genética, con el fin de controlar su persistencia, concentración, distribución y transporte a través de las barreras celulares en donde sean requeridas. La verificación de los sitios de actividad del FcRn in vivo tiene una relevancia directa para el entendimiento de cómo este receptor contribuye a múltiples aspectos de la inmunidad y la homeostasis de las IgGs, siendo también importante para las terapias basadas en el reparto de anticuerpos, además de posibles terapias que usen al FcRn como diana. En este aspecto, la creación de los llamados Abdeg, del inglés Antibodies that enhance IgG degradation, podría tener un papel muy relevante en el uso del FcRn como diana para la terapia de enfermedades autoinmunes dependientes de anticuerpos. Por el momento, tan solo existe un tipo de tratamiento similar al efecto de estos Abdeg sobre el FcRn. En el tratamiento con IVIG (Inmunoglobulina Intravenosa), se inyecta a los pacientes con grandes concentraciones de IgG extraída de individuos sanos. Tal cantidad extra de IgGs colapsaría el receptor, inhibiendo su función protectora sobre las IgGs endógenas y promoviendo su degradación. Tanto la artritis reumatoide como la esclerosis múltiple son dos enfermedades autoinmunes muy heterogéneas y aun poco conocidas desde el punto de vista de su patogenia. Uno de los factores que comparten es la producción de anticuerpos dirigidos contra antígenos propios. Estos autoanticuerpos crean un efecto patológico a través de la formación de inmunocomplejos, activación de las células efectoras y del complemento, y la producción de factores proinflamatorios. Existen estudios previos sobre ambas enfermedades, que muestran una mejoría de las mismas tras la reducción del número de células B. Y aunque se ha relacionado a FcRn con diferentes enfermedades autoinmunes, aún no se dispone de ningún estudio publicado y que esté enfocado al bloqueo del FcRn para la reducción de los niveles de autoanticuerpos en el tratamiento de dichas enfermedades. Es por eso que este proyecto trata de crear dos modelos animales de enfermedades autoinmunes humanas, que nos permitan abordar el tratamiento de la artritis reumatoide (KxB/N) y la esclerosis múltiple (inducción de EAE con MOG) mediante la reducción de los niveles de autoanticuerpos patológicos a través de la inyección intravenosa de Abdeg. Mediante el uso de dichos anticuerpos, pretendemos crear un sistema que pueda ser extrapolado a humanos como posible terapia de enfermedades autoinmunes con un fuerte componente humoral.