Caracterización fenotípica y genotípica de las poliposis colónicas atenuadas. Biomarcadores diagnósticos y pronósticos

Résumé

El cáncer colorrectal (CCR) constituye en la actualidad la segunda neoplasia más frecuente tanto en varones como en mujeres. En los últimos años se han producido importantes avances en el conocimiento de los mecanismos que participan en el desarrollo del CCR. El CCR esporádico se ha asociado a múltiples mutaciones somáticas en protooncogenes (K-ras), en genes con actividad supresora tumoral (APC, DCC, SMAD4, p53, TGF-beta1 RII) y en menor medida en genes con actividad reparadora de DNA (hMSH2, hMLH1, hMSH6) (1). Clásicamente los pólipos de colon se dividen en dos grupos: neoplásicos y no neoplásicos. Los pólipos neoplásicos son los adenomas e histológicamente presentan una arquitectura glandular con un grado variable de displasia. La poliposis adenomatosa familiar se caracteriza por el desarrollo de gran número de pólipos colónicos adenomatosos en la adolescencia, con una secuencia imparable hacia carcinoma en torno a la cuarta década de la vida, además pueden asociar otras manifestaciones extracolónicas. Existen formas atenuadas de poliposis adenomatosa familiar, de inicio más tardío, con pólipos localizados preferentemente en el colon derecho y que son debidas a mutaciones en los extremos 3¿ o 5¿ del gen APC. Recientemente se ha identificado un subtipo de poliposis adenomatosa hereditaria con un patrón de herencia autosómica recesiva y un número menor de pólipos que es debido a mutaciones bialélicas en el gen reparador MYH (MAP) (2). Estos pacientes se caracterizan por el desarrollo en la quinta década de la vida de pólipos adenomatosos (más de 10) sin cumplir, por lo general, criterios de poliposis adenomatosa familiar y ausencia de mutaciones en el gen APC. Su incidencia en España está todavía pendiente de ser estimada y, según muestran datos preliminares, el riesgo de CCR en la poliposis asociada a MYH llega hasta el 90% en ausencia de tratamiento (3). Los pólipos no neoplásicos se dividen en diferentes grupos de pólipos no relacionados entre sí. Destacan por su frecuencia los pólipos hiperplásicos, caracterizados histológicamente por estar constituidos por criptas colónicas elongadas y células epiteliales bien diferenciadas sin atipias y con una configuración epitelial característica. La existencia de pólipos hiperplásicos en el colon es un hallazgo muy frecuente, sobre todo a nivel de la ampolla rectal, y aunque desde hace décadas su curso benigno parecía estar establecido, en la actualidad su papel como precursor de CCR todavía no está aclarado. Los pólipos hiperplásicos pueden presentar cambios morfológicos en sus criptas semejando dientes de sierra, son los denominados pólipos serrados hiperplásicos. Cuando estos pólipos serrados presentan displasia se denominan adenomas serrados existiendo la posibilidad de evolución hacia carcinoma. Estos hallazgos nos hacen pensar que pueda existir una vía serrada de carcinogénesis colónica con la siguiente secuencia de epitelio hiperplásico-adenoma serrado-carcinoma (4). La poliposis hiperplásica o poliposis serrada (SPS) es una entidad poco frecuente caracterizada por la OMS como la existencia de uno de los 3 siguientes criterios: A. Al menos 5 pólipos hiperplásicos diagnosticados histológicantente proximales al colon sigmoide, 2 de los cuales deben de ser mayores de 10mm de diámetro, B. Cualquier número de pólipos hiperplásicos proximales a colon sigmoide en un familiar de primer grado de un paciente diagnosticado de poliposis hiperplásica, C. Más de 20 pólipos de hiperplásicos de cualquier tamaño distribuidos por todo el colon (4; 5). Los pólipos hiperplásicos encontrados en esta entidad son de mayor tamaño que los pólipos hiperplásicos no asociados a poliposis y con mayor frecuencia presentan cambios displásicos, por lo que son la población más adecuada para valorar la posible asociación entre pólipos hiperplásicos y CCR. En España no existen estudios previos que estudien la incidencia tanto de poliposis hiperplásica como del CCR en esta entidad, excepto un estudio en marcha en el seno del proyecto EPICOLON II que intenta establecer la asociación entre poliposis hiperplásica y CCR. Los criterios diagnósticos de la poliposis hiperplásica son muy restrictivos y, por ello, es probable que la poliposis hiperplásica sea una entidad infradiagnosticada. Un número importante de casos de poliposis atenuada no pueden ser atribuidos a ninguno de los síndromes de poliposis descritos. Se trata por lo general de pacientes, con o sin antecedentes familiares de cáncer colorrectal que presentan pólipos múltiples de colon, los cuales recidivan en repetidas exploraciones. Estos casos constituyen un importante y frecuente problema clínico, dado que se trata de pacientes de alto riesgo de cáncer colorrectal en los cuales no se conoce cuál es la mejor estrategia de seguimiento. Estos casos de poliposis atenuada de origen no filiado consumen gran cantidad de recursos, principalmente en la realización de colonoscopias de control. En algunos de estos casos los pólipos son de naturaleza mixta, con pólipos adenomatosos e hiperplásicos mezclados a lo largo del colon. Existe la posibilidad de que éstas sean formas atenuadas de poliposis hiperplásicas, con algunos pólipos hiperplásicos que hayan evolucionado hacia la presencia de displasia, con lo que pueden ser interpretados histológicamente como pólipos adenomatosos. También es posible que alguno de estos pólipos adenomatosos sean, en realidad, adenomas serrados y que en estas poliposis se siga la vía adenoma hiperplásico-serrado-carcinoma (5). El estudio de mutaciones somáticas en los oncogenes BRAF y KRAS se ha mostrado útil en la diferenciación entre pólipos adenomatosos y pólipos hiperplásicos-serrados (6; 7) y, por tanto podría ser de utilidad en la diferenciación entre poliposis hiperplásicas y poliposis atenuadas de otro origen (8). Por tanto, mediante el uso de este marcador molecular un número no determinado de poliposis atenuadas de origen no filiado, podrían ser clasificadas como poliposis hiperplásicas. El reconocimiento de estas formas de poliposis hiperplásica atenuada y la definición correcta de sus características clínicas permitiría establecer adecuadas medidas de tratamiento y vigilancia endoscópica a estos pacientes. HIPÓTESIS Y OBJETIVOS: Existen formas de poliposis colónicas de tipo atenuado cuyo origen y evolución no están claramente definidos. En estos casos, una mejor caracterización molecular de los pólipos nos permitiría identificar marcadores con utilidad clínica en el diagnóstico y/o pronóstico que puedan impactar en una mejora en el manejo de estos pacientes. - OBJETIVO GENERAL: Caracterizar biomarcadores diagnósticos y pronósticos para poliposis colónicas atenuadas. - OBJETIVOS ESPECÍFICOS: o Establecer la frecuencia y características clínicas e histológicas de los casos que cumplan los criterios de la OMS de poliposis serrada, así como su agregación familiar. o Establecer las diferencias clínicas y moleculares entre los dos fenotipos del síndrome de poliposis serrada. o Evaluar el papel de la mutación BRAF/KRAS como marcador molecular de la poliposis serrada. o Definir las características clínicas y familiares y establecer la frecuencia en nuestro medio de la poliposis asociada a MYH (MAP) en pacientes con múltiples pólipos colónicos. o Establecer la mejor estrategia de diagnóstico genético en pacientes con sospecha de poliposis asociada a MYH. o Determinar la utilidad de la mutación somática c.34G>T de KRAS en el diagnóstico de poliposis asociada a MYH. CONCLUSIONES: 1-No existen diferencias demográficas, patológicas o moleculares significativas entre los fenotipos 1 y 2 del síndrome de poliposis serrada, con la única excepción de una mayor probabilidad de historia familiar de CCR o pólipos de colon en pacientes con el tipo 2 de este síndrome, enfatizando así, la importancia clínica de este fenotipo. 2- Mutaciones somáticas en BRAF y KRAS son muy frecuentes en los pólipos de pacientes con síndrome de poliposis serrada. Estas mutaciones podrían ser utilizadas como marcadores moleculares de este síndrome, y complementar así los criterios clínicos propuestos por la OMS. 3- Casi la mitad de los casos con poliposis asociada a MYH presentan tanto pólipos adenomatosos como serrados, sobre todo cuando la mutación p.G396D está involucrada. 4- En el diagnóstico genético de la poliposis asociada a MYH mediante secuenciación Sanger, la estrategia más efectiva debe comenzar con el análisis de las mutaciones más frecuentes de cada población y debe incluir el análisis de todo el gen sólo en los casos heterocigotos para alguna de estas mutaciones recurrentes. 5- La mayoría de los portadores de mutaciones bialélicas en MYH presentan la mutación somática en KRAS p.Gly12Cys en sus pólipos. Sin embargo, la mutación somática BRAF p.V600E no se encuentra en los pólipos serrados de estos pacientes. Estas mutaciones podrían ser utilizadas como marcadores moleculares de la poliposis asociada a MYH.