Nuevos modelos predictivos de enfermedad cardiovascular

Resumen

Puesto que las enfermedades cardiovasculares en la actualidad constituyen una de las principales causas de mortalidad en el mundo, es lógico que sea de gran interés el desarrollo de modelos de predicción con el objetivo de conocer sobre qué factores de riesgo podemos intervenir para disminuir la probabilidad de que un paciente desarrolle una enfermedad cardiovascular. El modelo más sencillo para realizar predicciones de un suceso dicotómico, como es la enfermedad cardiovascular, es el modelo de regresión logística binaria, que produce una ecuación en la que conocidos los valores de los diferentes factores de riesgo, se puede evaluar la probabilidad de aparición de la enfermedad. Sin embargo, este tipo de modelos no tiene en cuenta el tiempo de exposición. Esto es precisamente lo que se hace en los modelos de supervivencia, los cuales analizan el tiempo de ocurrencia de un evento determinado, siendo el método más conocido el modelo de regresión de Cox. Sin embargo, no es la única alternativa posible, existiendo otros posibles métodos de supervivencia, denominados paramétricos, debido a que suponen un tipo concreto de distribución, como la de Weibull, que fue utilizada por el proyecto SCORE. Por otra parte, el estudio Framingham ha utilizado tanto modelos de regresión logística como modelos de supervivencia (paramétricos y no paramétricos). Como referencia se utiliza en Europa la tabla de riesgo SCORE y en Estados Unidos la del estudio Framingham. Estas tablas de riesgo están basadas en un tiempo de seguimiento de 10 años, por lo que no permiten obtener predicciones precisas a corto o medio plazo. Ésta es una cuestión clínicamente relevante, ya que si conocemos que un paciente tiene una alta probabilidad de desarrollar una enfermedad cardiovascular a corto plazo (por ejemplo 2 años), se debería someter a una terapia farmacológica y no farmacológica más intensa, ya que de no hacerlo es posible que el paciente experimente una enfermedad cardiovascular. Junto con los modelos predictivos de Framigham y SCORE, se han desarrollado otros modelos que también se utilizan en la práctica clínica en menor medida, como por ejemplo el Reynolds risk score y the WHO/ISH score. Todos estos modelos tienen un objetivo común: la realización de predicciones de enfermedad cardiovascular en un periodo de 10 años, pero en la modelización del problema utilizan diferentes modelos matemáticos (Cox y Weibull) y consideran diferentes outcomes (morbimortalidad de enfermedades coronarias, mortalidad de enfermedades coronarias, morbimortalidad cardiovascular o mortalidad cardiovascular). Esto permite tomar decisiones a largo plazo para los pacientes. Finalmente, destacamos que las guías de práctica clínica recomiendan la utilización de estos modelos predictivos para la estratificación del riesgo cardiovascular de los pacientes. Por ejemplo, la guía clínica europea sobre la prevención de las enfermedades cardiovasculares, indica que un sistema de estimación del riesgo, como SCORE, puede ayudar a la toma de decisiones y de esa forma evitar tanto el exceso como el defecto del tratamiento. En otras palabras, los clínicos siguen las guías clínicas para mejorar su toma de decisiones con el objetivo de prevenir una enfermedad cardiovascular, y son estas guías las que indican la utilización de estos modelos predictivos, lo que produce que tengan gran relevancia en la práctica clínica habitual. En lo referente a la elección de las variables incluidas en los modelos predictivos, generalmente los estudios cardiovasculares han recogido multitud de variables que podrían influir en el pronóstico de cada paciente. Sin embargo, en la práctica no todas ellas pueden ser incluidas en el modelo, ya que aumentaría su complejidad y podría no existir la convergencia en la estimación de sus parámetros. Por ese motivo, la mayoría de estudios han realizado modelos por pasos basados en algún test estadístico, como puede ser el likelihood ratio test o el score test. Sin embargo, en estos pasos es posible que obviemos alguna combinación de variables que produzca un mejor pronóstico de la enfermedad cardiovascular, ya que podría ocurrir que una variable por sí sola no fuera estadísticamente significativa, pero cuando se combina con otro grupo de variables la predicción de la enfermedad cardiovascular mejorase. Dada la complejidad de estos modelos matemáticos, se ha aplicado un algoritmo que permite al clínico comprenderlo de forma sencilla, aunque se pierda precisión en la estimación de la probabilidad de enfermedad cardiovascular. Para ello se han transformado dichos modelos matemáticos en tablas de riesgo de colores que pueden ser empleadas en la práctica clínica de forma sistemática. No obstante, dichas tablas están basadas en modelos que manejan variables clínicas en la situación basal del paciente, por lo que no tienen en cuenta la variabilidad de las mismas a lo largo del tiempo, ya que los parámetros biológicos están siendo considerados constantes a lo largo del tiempo de seguimiento, cuando tienen gran variabilidad y el facultativo puede intervenir mediante tratamiento farmacológico y disminuirlos o aumentarlos de forma acelerada. Existen modelos predictivos de supervivencia de otro tipo de enfermedades, que sí tienen en cuenta la variabilidad temporal de un único marcador biológico, además de variables basales. Éstos son conocidos como Joint Models for Longitudinal and Time-to-Event Data y están estructurados en dos partes: (i) Se aplica un modelo lineal mixto para determinar la trayectoria del parámetro longitudinal y (ii) a partir de un modelo de supervivencia se relacionan las variables basales y el parámetro longitudinal con la aparición de un evento. Este tipo de modelos pueden aplicarse para realizar predicciones más precisas del desarrollo de una enfermedad. Sin embargo, dada su complejidad, no se emplean en la práctica clínica habitual. Además, la modelización conjunta cuando la parte de supervivencia está formada por una función lineal con múltiples parámetros longitudinales (modelización habitual en el análisis de supervivencia clásico aplicado a las ciencias de la salud), sólo se ha abordado de forma teórica y en la actualidad sigue siendo un completo desafío computacional, lo que no ha permitido que se desarrollen algoritmos para realizar predicciones como en el caso univariado. Por todo ello, en esta tesis doctoral se plantea en los modelos predictivos de enfermedad cardiovascular ya existentes, la realización de mejoras que puedan ser de gran utilidad para los profesionales sanitarios, de forma que se mejore el pronóstico del paciente y no se pierda la sencillez de los sistemas de puntos, tan empleados en la práctica clínica habitual. Estas mejoras deberán aplicarse tanto a los conjuntos de datos que sólo contengan información en la situación basal, como a aquéllos que contengan medidas repetidas de los factores de riesgo cardiovascular a lo largo del tiempo.