Mecanismo de acción de la ciclosporina A en el páncreas endocrino y células HIT

Abstract

La ciclosporina a (CSA ) es una droga inmunosupresora utilizada para evitar el rechazo de órganos transplantados. Al ser la diabetes una enfermedad autoinmune, recientemente se ha comenzado a utilizar la CSA en el tratamiento de esta enfermedad. A pesar de todo es poco lo que se conoce sobre el mecanismo de acción de esta droga a nivel molecular, en el páncreas endocrino y en las celulas HIT. En estudios realizados incubando islotes a corto plazo (30 min), se ha comprobado que la CSA a dosis de 0.5 ug/ml inhibe reversiblemente y de un modo dependiente de la concentración de glucosa la secreción de insulina. Ademas la CSA a dosis de 0.5 ug/ml tambien bloquea la secreción de insulina inducida por el pma 100 nm y la ionomicina 2 um. Indicando esto que la acción de la CSA está a un paso más distal de la entrada de calcio en la célula y de la activación de la proteína quinasa c. En cambio la CSA a dosis terapéuticas (0.5 ug/ml) no afecta a la secreción de insulina inducida por la arginina 17 mm. Las células HIT son una linea tumoral de células B productoras de insulina. Se ha visto que la CSA 0.5 ug/ml, es incapaz de bloquear la alcalinización inducida por la glucosa 10 mm y el pma 100 nm. En cambio, si bloquea la alcalinización intracelular inducida por el kcl 40 mm y por la ionomicina 2 um, cuando la CSA se añade 2 min o 45 min antes de la adicción del estimulo. De este modo comprobamos como la CSA a dosis terapéuticas bloquea la alcalinización intracelular resultante de la activación de la via dependiente de calcio, pero no la resultante de la activación de la vía dependiente de proteína quinasa c o de nutrientes. Al realizar un estudio de la acción de la CSA sobre la regulación de los niveles de AMPC, comprobamos que la CSA 0.5 ug/ml produce una inhibición no competitiva de la fosfodiesterasa asociada a calciocalmodulina con una ki de 83 um y una inhibición media máxima de 5 ug/ml, lo cual sugiere que las concentraciones de CSA