Evaluación farmacocinética del oxaliplatino intraperitoneal hipertérmico en rata wistar

Abstract

La carcinomatosis peritoneal es una localización frecuente en la diseminación del cáncer colorrectal y gástrico. El tratamiento basado en quimioterapia sistémica se considera paliativo. Sin embargo, una estrategia terapéutica diferente, que incluye la realización de una cirugía citorreductora completa seguida de una instilación de quimioterapia intraperitoneal hipertérmica (HIPEC), ha demostrado mejorar la supervivencia de pacientes seleccionados. El objetivo de este tratamiento es eliminar el tumor visible en la cavidad abdominal y consolidar esta resección mediante HIPEC. Este tratamiento locorregional consigue exponer el tumor a concentraciones elevadas de fármaco, a la vez que se reduce la exposición sistémica y, por tanto, la toxicidad. A pesar de los buenos resultados en cuanto a supervivencia, la evaluación de la superioridad potencial de este tratamiento respecto a otros presenta ciertas dificultades, dada la heterogeneidad en los protocolos de administración en cuanto a la selección del fármaco, dosis, temperatura o duración de la instilación. El desarrollo de modelos animales adecuados junto con el tratamiento de los datos bajo un enfoque farmacocinético poblacional puede contribuir a la evaluación del impacto de los múltiples componentes de HIPEC por separado y proporcionar información útil para futuras investigaciones en la clínica. Actualmente, el oxaliplatino es uno de los fármacos más empleados en HIPEC para tratar la carcinomatosis peritoneal de origen colorrectal. Sin embargo, no hay modelos animales en rata en la literatura que hayan considerado el enfoque farmacocinético poblacional en el análisis de los datos. En la presente Tesis Doctoral, planteada por compendio de publicaciones, se implementó un modelo animal para HIPEC en rata Wistar a partir del cual se desarrollaron los procedimientos experimentales asociados a los siguientes objetivos. 1. Establecer la fundamentación teórica para la dosificación en HIPEC. 2. Desarrollar un modelo farmacocinético poblacional para oxaliplatino tras su administración intravenosa y evaluar el impacto de los factores quirúrgicos de la técnica abierta en los parámetros farmacocinéticos de oxaliplatino. 3. Desarrollar un modelo farmacocinético poblacional para oxaliplatino tras su administración intraperitoneal en presencia de hipertermia y evaluar el impacto de las covariables asociadas al tratamiento dosis, temperatura y tiempo de instilación en los parámetros farmacocinéticos de oxaliplatino. 4. Evaluar la idoneidad del AUC ratio como parámetro indicador de la ventaja farmacocinética de un fármaco para su uso en HIPEC. Respecto a la dosificación en HIPEC, se recomienda el uso de concentraciones de fármaco fijas en lugar de su dosificación en función de la superficie corporal de cada paciente. Los modelos farmacocinéticos planteados para oxaliplatino tanto en el Objetivo 2 como en el Objetivo 3 caracterizaron correctamente las concentraciones intraperitoneales y plasmáticas observadas de oxaliplatino tras administraciones intravenosas e intraperitoneales. Las condiciones quirúrgicas asociadas a HIPEC afectaron a los procesos de eliminación y distribución del fármaco desde sangre a tejidos periféricos, causando un incremento de la exposición sistémica del mismo. Estos resultados evidenciarían un uso limitado de los parámetros farmacocinéticos obtenidos tras administraciones intravenosas para simular nuevos escenarios en HIPEC para oxaliplatino. Respecto al Objetivo 3, las covariables evaluadas no tuvieron un impacto significativo sobre los parámetros farmacocinéticos del modelo. Además, durante la instilación se detectó un deterioro del proceso de eliminación del fármaco, estimado por el modelo a un tiempo de en torno a los 30 minutos. Por último, las simulaciones desarrolladas en el Objetivo 4, cuyos resultados se reforzaron por la literatura evaluada, indicaron que el AUC ratio, empleado como indicador de la ventaja farmacocinética, presentaría importantes limitaciones, por lo que, en su lugar, se propuso el empleo del parámetro ka como parámetro característico e independiente para evaluar la absorción del fármaco desde el espacio peritoneal a sangre.