Alteraciones de las colinesterasas en un modelo experimental de encefalopatía hepática en la rata cirrótica

Resumen

La encefalopatía hepática es una complicación frecuente en los pacientes cirróticos. Actualmente no existe un modelo animal experimental adecuado que reproduzca las alteraciones neurológicas de la encefalopatía hepática sobre una situación de cirrosis hepática previa. Por otra parte se han descrito alteraciones de las enzimas colinesterasas en situaciones de cirrosis hepática. Estos estudios se han centrado en la enzima butirilcolinesterasa, siendo la enzima acetilcolinesterasa, que se conoce relacionada con procesos cognitivos y de la conducta, poco estudiada. Nuestra hipótesis de trabajo fue que el sistema colinérgico podría estar implicado en las alteraciones neurológicas que se producen en la encefalopatía hepática de los pacientes cirróticos. Para ello nos planteamos dos objetivos: primero validar un modelo experimental animal adecuado para el estudio de la encefalopatía hepática sobre una cirrosis previa; y en segundo lugar ver si las colinesterasas se alteran en situaciones de enfermedad hepática y cerebral. Se diseñaron tres grupos de estudio: un grupo control, un grupo de cirrosis y un grupo de encefalopatía hepática en la rata cirrótica. El modelo animal de encefalopatía hepática (modelo de ligadura del conducto biliar más dieta rica en amonio) se validó a nivel histológico (reproducción de cirrosis hepática) y bioquímico (reproducción de las alteraciones del metabolismo del amonio y mediadores inflamatorios en situación de encefalopatía hepática). Los resultados fueron que los animales desarrollaron cirrosis a las tres semanas de la ligadura del conducto biliar, y solo el grupo de ligadura del conducto biliar más dieta con amonio mostró niveles elevados de amonio a nivel cerebral. La actividad de la enzima acetilcolinesterasa disminuyó en el hígado cirrótico un 50% respecto al grupo control, produciéndose una disminución selectiva de la forma molecular tetramérica o G4. En el plasma de los animales con ligadura del conducto biliar la actividad de la acetilcolinesterasa disminuyó un 45% respecto al grupo control. Los niveles de la enzima butirilcolinesterasa permanecieron sin cambios significativos. A nivel cerebral se determinó un aumento de la actividad de la enzima acetilcolinesterasa en un 20% respecto al grupo control, en concreto de la forma molecular G4, siendo este aumento independiente de los niveles elevados de amonio. Este aumento de la actividad acetilcolinesterasa fue paralelo a una disminución del 50-60% en los niveles de acetilcolina cerebral. En el líquido cefalorraquídeo, se determinó una disminución de las formas G4 de acetilcolinesterasa en el grupo de ligadura del conducto biliar, mimetizando los cambios observados en el plasma, y no los del cerebro. En conclusión el modelo animal de ligadura del conducto biliar más dieta con amonio es un modelo experimental adecuado para el estudio de la encefalopatía hepática en la cirrosis. Así mismo podría ser útil en el estudio de cómo los mediadores de la inflamación pueden inducir efectos sinérgicos con toxinas, como el amonio, en la patogénesis de la EH. Este modelo animal nos ha resultado de utilidad para determinar la afectación del sistema colinérgico cerebral, con alteración en los niveles de acetilcolinesterasa también en el hígado como en el plasma. Estas alteraciones no muestran relación con los niveles de amonio elevados a nivel cerebral, y sí con la existencia de cirrosis hepática. Estos hallazgos en el sistema colinérgico podrían tener un papel importante en la patogénesis de la encefalopatía hepática, pudiendo ser útiles tanto como marcadores de cirrosis, como en el desarrollo de dianas terapéuticas para el control de los síntomas neurológicos de la encefalopatía hepática episódica.