Reacciones aza-michael intramoleculares asimétricas en la preparación de compuestos nitrogenados bicíclicos

Resumen

Se ha abordado el estudio de la reacción aza-Michael intramolecular estereoselectiva, utilizando bien catalizadores orgánicos quirales o inductores quirales de tipo sulfinilimina. En un primer capítulo se ha desarrollado una metodología eficaz para llevar a cabo la reacción aza-Michael intramolecular (AMI) enantioselectiva organocatalítica sobre anilinas y bencilaminas orto-sustituidas.El proceso desarrollado ha permitido la obtención de indolinas, isoindolinas, tetrahidroquinolinas, tetrahidroisoquinolinas y otros heterociclos benzofusionados con buenos rendimientos y excelente enantioselectividad. En esta transformación, los derivados de diarilprolinol desarrollados por Jørgensen y Hayashi se han mostrado como los organocatalizadores más efectivos. Además, se ha demostrado la utilidad sintética de la metodología desarrollada aplicándola a la síntesis total enantioselectiva del alcaloide (S)-(+)-Angustureína y de la tetrahidroisoquinolina (S)-1-butil-1,2,3,4-tetrahidroisoquinolin-6-ol, actuando esta última actúa como agonista de receptores dopaminérgicos D2. La metodología general para la obtención de estos heterociclos nitrogenados también se ha aplicado en un segundo capítulo a la obtención de biciclos nitrogenados de esqueleto quinolizidina, en concreto, los alcaloides naturales (+)-Mirtina, (-)-Lupinina y el derivado sintético (-)-Epiquinamida. La síntesis de los tres alcaloides parte de un intermedio común enantioméricamente puro obtenido mediante la metodología descrita en nuestro grupo de investigación por medio de una reacción de metátesis cruzada y posterior aza-Michael intramolecular organocatalítica. Aprovechamos su quiralidad para la creación diastereoselectiva del segundo estereocentro existente en dichos productos. Por otra parte, en un tercer capítulo se ha desarrollado una nueva reacción tándem que comprende una reacción de adición de nucleófilos fluorados a (R)-N-(terc-butilsulfinil)iminas seguida de una reacción aza-Michael intramolecular. Esta reacción se ha aplicado con éxito a la síntesis diastereoselectiva de isoindolinas fluoradas 1,3-disustituidas, compuestos de gran interés ya que esta unidad estructural se encuentra presente en diversos productos con actividad biológica.