Estudio de la interacción entre daunomicina y membrana plasmática de células tumorales modeloImplicaciones en la resistencia a múltiples fármacos

Resumen

La resistencia celular a antineoplásicos constituye, en la actualidad, uno de los problemas más graves e importantes de la quimioterapia del cáncer. Este fenómeno se caracteriza por la menor acumulación intracelular de citostáticos en el citoplasma de las células resistentes. Lo que se ha relacionado con alteraciones en el transporte de estos a través de la membrana plasmática de las células tumorales. Hemos estudiado la interacción D3E daunomicina (DNM, una antraciclina) con membrana plasmática de células tumorales de leucemia de ratón (línea P388) sensibles a DNM (P388-S) así como con una sublínea resistente al fármaco (P388-R), con el fin de elucidar un mecanismo básico de transporte para el antibiótico a través de la membrana celular. Estudios de unión a equilibrio entre DNM y membrana plasmática de ambas sublíneas celulares mostraron que el fármaco se unía con una mayor afinidad y capacidad a membrana de células P388-S. Dicha interacción estuvo modulada, fundamentalmente, por el componente lipídico y las propiedades fisicoquímicas (carga superficial, fluidez) de la membrana plasmática. Asimismo, nuestros resultados revelaron la presencia, de, al menos, dos dominios a nivel de membrana capaces de interaccionar con DNM con distinta afinidad y-o capacidad. Por último, estudios de la cinética del proceso de asociación de DNM a membrana plasmática, así como el análisis de la cinética de eflujo del fármaco atrapado en vesículas de membrana plasmática mostraron que el antibiótico puede permeabilizar la membrana celular por un mecanismo de difusión pasiva simple. Los datos experimentales obtenidos son consistentes con la característica general del fenotipo resistente, en cuanto a la menor acumulación intracelular de agentes antineoplásicos.