Inhibición de la neovascularización corneal. Estudio de la administración tópica de agentes anttiangiogénicos en un modelo experimental

Résumé

La hipótesis y objetivos de la presente Tesis Doctoral pretenden demostrar, en un modelo experimental de conejo, la eficacia de los siguientes fármacos administrados por vía tópica: a) 5 mg/mL de bevacizumab (anti-VEGF-factor de crecimiento endotelial vascular selectivo); b) 0,5 mg/mL de sunitinib (inhibidor de la tirosina-quinasa anti-VEGF y anti-PDGF-factor de crecimiento derivado de las plaquetas) y c) 79,5 mg/ mL de 3,3'-diindolilmetano (inhibidor de las metaloproteinasas y de la vía de señalización intracelular Ras-Raf-MEK-MAPK). Para evaluar dichos fármacos, hemos creado un modelo de neovascularización basado en la colocación de cinco puntos de sutura de seda virgen configurando un patrón triangular invertido que ha demostrado ser eficaz, fiable y reproducible en la inducción de neovasos. Dicho modelo se practicó en el ojo derecho de cada animal y, posteriormente se les administró el fármaco correspondiente cada 8 horas durante dos semanas. Los resultados mostraron que la administración de bevacizumab tópico inhibe la neovascularización corneal un 38% en comparación con placebo, indicando que bevacizumab, mediante el bloqueo aislado del VEGF, no parece ser suficiente para una inhibición profunda de la angiogénesis. El grado de inhibición de la neovascularización con sunitinib tópico es de un 88% en comparación con placebo. Sunitinib, al actuar simultáneamente sobre la vía VEGF y PDGF, inhibe la neovascularización de forma profunda. La inhibición de la neovascularización corneal inducida por sunitinib es 2,3 veces más intensa que la del bevacizumab. Además, sunitinib reduce significativamente el calibre de los vasos e induce cambios notables en la morfología del árbol vascular. La administración tópica de 3,3'-diindolilmetano, a pesar de actuar sobre más de una vía angiogénica, inhibe la neovascularización de forma leve resultando ser menos potente que bevacizumab. La administración tópica de cada fármaco no induce efectos secundarios oculares significativos. Sin embargo, sunitinib es capaz de penetrar en el espacio intraocular tras su administración tópica. Este hallazgo puede tener una repercusión importante por la posible utilidad de los inhibidores de la tirosina-quinasa en el tratamiento de las enfermedades neovasculares intraoculares. Los resultados del presente estudio consolidan a los inhibidores de la tirosina-quinasa en adminiatración tópica, como nuevas moléculas potenciales para el tratamiento de las enfermedades neovasculares corneales e intraoculares.