Alilación diastereoselectiva de N-terc-butilsulfinil iminas con bromuros alílicosaplicación a la síntesis de heterociclos nitrogenados benzocondensados

Zusammenfassung

Las aminas quirales, en las que el nitrógeno se encuentra unido directamente a un centro estereogénico, son muy apreciadas en química orgánica ya que muchas de ellas encuentran aplicaciones en los campos de la medicina y la agroquímica. Además, algunas aminas han sido utilizadas en el ámbito puramente científico como agentes de resolución o como ligandos en síntesis asimétrica. Debido a su utilidad sintética, la preparación de homoalilaminas enantioméricamente puras ha sido un tema ampliamente estudiado. Un método directo consiste en llevar a cabo la alilación asimétrica de iminas con reactivos organometálicos, que permite acceder a estos compuestos en sólo dos pasos a partir del correspondiente compuesto carbonílico. La alilación diastereoselectiva de iminas es una de las herramientas más potentes para preparar homoalilaminas quirales, y es especialmente útil en la síntesis de moléculas complejas que requieren varios pasos de reacción. Por su parte, las N-terc-butilsulfinil iminas constituyen unos precursores privilegiados a la hora de preparar homoalilaminas quirales ya que son fáciles de preparar, son más estables que la mayoría de las iminas y se desprotegen fácilmente en medio ácido. Además ambos enantiómeros son comercialmente asequibles y existen métodos para reciclar el auxiliar. DISCUSIÓN DE RESULTADOS Se ha dividido este apartado en cuatro capítulos: 1. Alilación diastereoselectiva de N-terc-butilsulfinilcetiminas La alilación de diferentes N-terc-butilsulfinilcetiminas con bromuro de alilo en presencia de indio a reflujo de THF dio lugar a las correspondientes homoalilaminas con buenos rendimientos, en general, variando la diastereoselectividad encontrada con la naturaleza de las tBS-cetiminas de partida. Las relaciones diastereoméricas en el caso de los derivados de cetiminas aromáticas fueron moderadas (75:25-85:15 rd), teniendo lugar la alilación con total diastereoselectividad en el caso de las iminas alifáticas derivadas de metil cetonas (>98:2 rd). Por otro lado la diastereoselectividad fue baja en la alilación de iminas a,ß-insaturadas no cíclicas y sorprendentemente muy elevada en los sistemas cíclicos de seis y siete eslabones (92:8 y 94:6 rd, respectivamente). 2. Alilación diastereoselectiva de N-terc-butilsulfiniliminas con bromuros alílicos sustituidos La adición de reactivos de alilindio, generados a partir de bromuro de crotilo e indio, a tBS-aldiminas y ¿cetiminas se produjo con prácticamente total diastereoselectividad facial y buenas relaciones diastereoméricas anti/sin en el caso de tBS-iminas derivadas de benzaldehídos sustituidos y de cetonas. Sin embargo, la diastereoselectividad anti/sin fue prácticamente nula en el caso de los derivados de aldehídos alifáticos lineales. También se encontró que la adición mediada por indio de bromuro de ciclohexenilo a tBS-cetiminas tuvo lugar con alta diastereoselectividad. 3. Aplicaciones sintéticas de aminas homoalílicas con un grupo o-bromoarilo en su estructura El tratamiento de diferentes derivados de homoalilamina que contienen un anillo aromático en su estructura orto-bromosustituido bajo condiciones de reacción tipo Heck [Pd(OAc)2, PPh3, Bu4NOAc] llevó a la formación de los compuestos cíclicos esperados de 5, 6 y 7 eslabones con buenos rendimientos. A su vez, también fue posible llevar a cabo la síntesis de diferentes compuestos heterocíclicos benzocondensados a través de reacciones de N-arilación intramolecular, catalizadas bien por compuestos de Cu o de Pd, en compuestos nitrogenados que portan anillos aromáticos orto-bromo sustituidos. 4. Síntesis estereoselectiva de alcaloides 2-alquiltetrahidroquinolínicos Se llevó a cabo la síntesis de los productos naturales (-)-angustureína y (-)-cuspareína, siendo el primer paso de reacción en ambos casos la adición de reactivos organomagnesianos a la tBS-aldimina derivada del 3-(2-Bromofenil)propanal. Las síntesis se completaron tras 3 etapas adicionales: desulfinilación, N-arilación intramolecular y N-metilación, siendo los rendimientos globales del 49% y 17% respectivamente. También se preparó de manera alternativa la (-)-angustureína a partir de la N-metil-2-aliltetrahidroquinolina tras metátesis cruzada con (E)-3-hexeno e hidrogenación catalítica posterior del doble enlace olefínico. Por último y a partir del mismo compuesto, se llevó a cabo la síntesis de un derivado de la (-)-cuspareína tras acoplamiento tipo Heck entre doble enlace alílico y 4-bromoveratrol. Conclusiones: 1. Las aminas homoalílicas derivadas de cetonas, ß-insaturadas cíclicas y metil alquil cetonas se pueden preparar con buenos rendimientos y excelentes diastereoselectividades mediante la alilación de las correspondientes tBS-cetiminas en presencia de diferentes bromuros alílicos (alilo, metalilo, crotilo, ciclohexenilo) e indio a 66 °C en THF. 2. La alilación de tBS-cetiminas aromáticas transcurre con buenos rendimientos pero diastereoselectividades moderadas cuando se lleva a cabo bajo las condiciones de reacción descritas en el punto 1. 3. La crotilación de tBS-aldiminas aromáticas derivadas de benzaldehídos sustituidos tiene lugar de manera estereoselectiva y con buenos rendimientos cuando se emplea bromuro de crotilo (2 equiv) e indio (1.25 equiv) a 66 °C en THF. La adición se produce exclusivamente a través de la posición gamma del nucleófilo de alilindio y tiene lugar por la cara Si de las tBS-iminas con configuración RS con total selectividad. 4. La crotilación de tBS-aldiminas alifáticas lineales bajo las condiciones de reacción descritas en el punto anterior tiene lugar con total estereoselectividad facial, pero diastereoselectividad anti/sin prácticamente nula. 5. Los compuestos benzocíclicos de 5, 6 y 7 eslabones 11 y 12 se pudieron preparar de manera efectiva a través de una reacción de Heck intramolecular a partir de las N-sulfinilaminas homoalílicas 9e, 9j-9q y 5o-5q, en presencia de Pd(OAc)2, PPh3 y n-BuNOAc en dioxano a 90 °C. 6. Es posible acceder a los compuestos heterocíclicos con estructuras de pirroloindolina, -tetrahidroquinolina y -tetrahidrobenzoazepina así como de piridoindolina, -tetrahidroquinolina y -tetrahidrobenzoazepina de manera enantiopura a través de una reacción de N-arilación intramolecular, empleando catalizadores de Cu o de Pd, a partir de diferentes derivados de homoalilamina, procedentes estos a su vez de las tBS-iminas 8o-8q. 7. La tBS-imina 8p y su enantiómero ent-8p son precursores adecuados para llevar a cabo la síntesis estereoselectiva de productos con estructura de 2-alquiltetrahidroquinolina, como la (-)-angustureína y la (-)-cuspareína, a través de varias etapas de reacción entre las que se incluye la adición de nucleófilos carbonados (reactivos de Grignard, alilindio) a la imina y posteriormente N-arilación intramolecular.