Nuevos microorganismos biocatalizadores para la reducción estereoselectiva de compuestos carbonílicos, oxidación de alcoholes y monooxigenación de cetonas. Valoración cruzada hts/qsar -3d/comfa

Abstract

Esta Tesis Doctoral surge de la colaboración entre el Centro de Investigación Básica de GlaxoSmithKline en Tres Cantos y el Grupo de Biotransformaciones del Departamento de Química Orgánica y Farmacéutica de la Facultad de Farmacia de la UCM. Partiendo de una colección de 416 microorganismos seleccionada buscando la máxima biodiversidad, hemos conseguido identificar una serie de nuevos biocatalizadores de células enteras útiles en las reacciones de reducción de compuestos carbonílicos y oxidación de alcoholes, que muestran unas características muy prometedoras para su posible escalado industrial. Los microorganismos seleccionados para la reducción de compuestos carbonílicos fueron los hongos filamentosos Diplogelasinospora grovesii y Gongronella butleri así como la levadura Schizosaccharomyces octosporus. Para la oxidación de alcoholes hemos seleccionado tres levaduras: Williopsis californica, Williopsis saturnus y Pachysolen Tannophilus. Una vez seleccionados los microorganismos estudiamos su actividad frente a gran número de sustratos clasificados en series homólogas con el objetivo de modelizar la actividad de los biocatalizadores utilizando las técnicas QSAR-3D /CoMFA. Hemos demostrado la alta capacidad predictiva de los modelos propuestos, que nos permiten conocer a priori la idoneidad de nuestro biocatalizador frente a una reacción determinada, conocimiento de gran interés para el Químico Orgánico. Tras obtener los modelos tridimensionales de cada uno de los biocatalizadores encontramos similitudes en el patrón de actividad tanto en reducción como en oxidación, esto apoya la teoría de la existencia de un ancestro común a las alcohol deshidrogenasas responsables de estas reacciones. Hemos desarrollado un método de valoración global de los datos obtenidos en el screening a gran escala, la estructura de los sustratos y los modelos QSAR-3D/CoMFA que nos permiten, partiendo de la hipótesis de evoluci